Bewertung der frühen bakteriziden Aktivität bei Lungentuberkulose mit Clofazimin (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-Pyrazinamid (Z) (NC-003)

Einschlusskriterien:

• 1. Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung ab.

  2. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 65 Jahren einschließlich.

  3. Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) zwischen 40 und 90 kg, einschließlich.

  4. Neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte, im Sputumabstrich positive Lungen-TB.

  5. Ein Röntgenbild des Brustkorbs, das nach Meinung des Ermittlers mit TB kompatibel ist.

  6. Sputum-positiver GeneXpert- oder TB-Abstrich aus der TB-Klinik oder Erstdiagnose des Standorts

  7. Sputum positiv bei direkter Mikroskopie für säurefeste Bazillen (mindestens 1+ auf der IUATLD/WHO-Skala).

  8. Fähigkeit, ein angemessenes Sputumvolumen zu produzieren, wie anhand einer Punktbewertung geschätzt (geschätzte 10 ml oder mehr Produktion über Nacht).

  9. Nicht gebärfähig sein oder eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, wie definiert als:

Nicht gebärfähiges Potenzial:

1. Betreff - Nicht heterosexuell aktiv oder sexuelle Abstinenz praktizieren oder
2. Weibliches Subjekt/sexuelle bilaterale Oophorektomie, bilaterale Tubenligatur und/oder Hysterektomie oder war postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate) oder
3. Männliche Person/Sexualpartner – Vasektomie oder mindestens drei Monate vor dem Screening eine bilaterale Orchidektomie

Wirksame Verhütungsmethoden:

1. Doppelbarrierenmethode, die ein Kondom für Männer, Diaphragmen, eine Gebärmutterhalskappe oder ein Kondom für die Frau umfassen kann
2. Barrieremethode in Kombination mit hormonbasierten Verhütungsmitteln oder einem Intrauterinpessar für die Partnerin und sind bereit, während der gesamten Behandlung und für 12 Wochen (männliche Teilnehmer) oder 6 Monate (weibliche Teilnehmer) nach der letzten Dosis der Studienmedikation weiterhin Verhütungsmethoden zu praktizieren oder Absetzen der Studienmedikation im Falle eines vorzeitigen Absetzens

(Anmerkung: Eine hormonbasierte Verhütung allein ist bei der Einnahme von IMP möglicherweise nicht zuverlässig; daher können hormonbasierte Verhütungsmittel allein von weiblichen Teilnehmern nicht verwendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern).

Ausschlusskriterien:

1. Hinweise auf klinisch signifikante (wie vom Prüfarzt beurteilte), metabolische, gastrointestinale, kardiovaskuläre, muskuloskelettale, ophthalmologische, pulmonale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, bösartige oder andere Anomalien (außer der untersuchten Indikation) einschließlich Malaria.
2. Schlechter Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes nicht toleriert werden kann.
3. Eine Geschichte früherer TB.
4. Klinisch signifikanter Hinweis auf extrathorakale TB (miliäre TB, abdominale TB, urogenitale TB, osteoarthritische TB, TB-Meningitis), wie vom Prüfarzt beurteilt.
5. Geschichte der Allergie gegen das IMP oder verwandte Substanzen.
6. Isoniazid-resistente und/oder Rifampicin-resistente Bakterien, die mit einer Sputumprobe nachgewiesen wurden, die innerhalb des Vorbehandlungszeitraums entnommen und im Studienlabor getestet wurde.
7. Bekannter oder vermuteter, aktueller oder in den letzten 2 Jahren aufgetretener Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des Ermittlers ausreicht, um die Sicherheit oder Zusammenarbeit des Teilnehmers zu gefährden.

8. HIV-infizierte Teilnehmer:

   1. mit einer CD4+-Zahl <200 Zellen/µl;
   2. oder innerhalb der letzten 90 Tage eine antiretrovirale Therapie erhalten haben;
   3. oder innerhalb der letzten 90 Tage orale oder intravenöse Antimykotika erhalten haben;
   4. oder mit einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion oder bösartigen Erkrankungen (außer Lungentuberkulose).
9. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfsubstanzen innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn.
10. Signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.

11. Teilnehmer mit den folgenden beim Screening. Für EKGs müssen die zentrale kardiologische Überablesung und der Mittelwert der dreifachen Ablesung verwendet werden:

    1. Deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls, z. B. bestätigter Nachweis eines QTcF- (Fridericia-Korrektur) oder QTcB- (Bazett-Korrektur) Intervalls > 450 ms beim Screening;
    2. Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes, z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms;
    3. Einnahme von Begleitmedikationen, die das QT/QTc-Intervall verlängern (siehe Ausschlusskriterium 19 und nicht zugelassene Medikamente;
    4. Pathologische Q-Zacken (definiert als > 40 ms oder Tiefe > 0,4–0,5 mV);
    5. EKG-Beweis einer ventrikulären Vorerregung;
    6. EKG-Beweis eines vollständigen oder unvollständigen Linksschenkelblocks oder Rechtsschenkelblocks;
    7. EKG-Beweis eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades;
    8. Intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS-Dauer >120 ms;
    9. Bradykardie, definiert durch eine Sinusfrequenz <50 bpm.
12. Frauen, die schwanger sind, stillen oder planen, innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen. Männer, die planen, innerhalb von zwölf Wochen nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen.
13. Insulinpflichtiger Diabetes mellitus.
14. Geschichte der Linsentrübung.

15. Bei Männern jede Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Anomalie im Fortpflanzungssystem.

    Spezifische Behandlungen

16. Zuvor mit Clofazimin, TMC207 oder PA-824 behandelt.
17. Behandlung mit einem MTB-wirksamen Medikament innerhalb der 3 Monate vor Besuch 1 (z. Isoniazid, Ethambutol, Amikacin, Cycloserin, Fluorchinolone, Rifabutin, Rifampicin, Streptomycin, Kanamycin, Para-Aminosalicylsäure, Rifapentin, Pyrazinamid, Thioacetazon, Capreomycin, Thioamide, Metronidazol).
18. Alle Krankheiten oder Zustände, bei denen die Verwendung der Standard-TB-Medikamente oder einer ihrer Komponenten kontraindiziert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Allergien gegen TB-Medikamente, ihre Komponenten oder gegen das IMP.
19. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (einschließlich Amiodaron, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin, Cyclobenzaprin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid). , Procainamid, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin).
20. Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind (wie Chinidin, Tyramin, Ketoconazol, Testosteron, Chinin, Gestoden, Metyrapon, Phenelzin, Doxorubicin, Troleandomycin, Cyclobenzaprin, Erythromycin, Kokain, Furafyllin, Cimetidin, Dextromethorphan). Ausnahmen können für Teilnehmer gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Medikamente oder Substanzen erhalten haben, wenn es vor der Verabreichung von IMP eine Auswaschphase gegeben hat, die mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Medikaments oder dieser Substanz entspricht.

21. Anwendung von Therapeutika, von denen bekannt ist, dass sie wichtige Organfunktionen verändern (z. B. Barbiturate, Opiate, Phenothiazine, Cimetidin) innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme. Ausnahmen für die Verwendung von Opiaten und Schmerzmitteln bei Husten oder Grunderkrankungen können nach Ermessen des Prüfarztes gemacht werden.

    Basierend auf Laboranomalien

22. Teilnehmer mit den folgenden Toxizitäten beim Screening gemäß der erweiterten Toxizitätstabelle der Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) für Erwachsene (November 2007):

    1. Kreatiningrad 2 oder höher (>1,5-fache Obergrenze des Normalwertes [ULN]);
    2. Lipase Grad 3 oder höher (>2,0 x ULN);
    3. Hämoglobin Grad 4 (<6,5 g/dl);
    4. Blutplättchen Grad 2 oder höher (unter 50 x 109 Zellen/l);
    5. Serumkalium Grad 2 oder höher (< 3,5 mÄq/l);
    6. Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 (≥3,0 x ULN) ausgeschlossen werden;
    7. Alaninaminotransferase (ALT) Grad 3 (≥3,0 x ULN) ausgeschlossen werden;
    8. alkalische Phosphatase (ALP) Grad 4 (>8,0 x ULN) ist auszuschließen, Grad 3 (≥3,0 x ULN) muss mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen werden;
    9. Gesamtbilirubin Grad 3 oder höher (> 2,0 x ULN oder > 1,50 x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung anderer Leberfunktionstests), Grad 2 (> 1,50 x ULN oder > 1,25 x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung). bei anderen Leberfunktionstests) müssen mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen werden.