Evaluering af tidlig bakteriedræbende aktivitet i lungetuberkulose med clofazimin (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-Pyrazinamid (Z) (NC-003)

Inklusionskriterier:

• 1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-testning.

  2. Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 65 år inklusive.

  3. Kropsvægt (i let tøj og uden sko) mellem 40 og 90 kg, inklusive.

  4. Nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet, sputumudstrygningspositiv lunge-TB.

  5. Et røntgenbillede af thorax, som efter efterforskerens opfattelse er foreneligt med TB.

  6. Sputumpositiv GeneXpert eller TB-udstrygning fra TB-klinik eller initial diagnose på stedet

  7. Sputum positivt ved direkte mikroskopi for syrefaste baciller (mindst 1+ på IUATLD/WHO skalaen).

  8. Evne til at producere en tilstrækkelig mængde sputum som estimeret ud fra en pletvurdering (estimeret 10 ml eller mere produktion natten over).

  9. Være i ikke-fertil alder eller bruge en effektiv præventionsmetode som defineret som:

Ikke-fertilitet:

1. Emne - Ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuel afholdenhed eller
2. Kvinde/seksuel bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder) eller
3. Mandlig forsøgsperson/seksuel partner - vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening

Effektive præventionsmetoder:

1. Dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte et mandligt kondom, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom eller
2. Barrieremetode kombineret med hormonbaserede præventionsmidler eller en intrauterin enhed til den kvindelige partner og er villig til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder under hele behandlingen og i 12 uger (mandlige deltagere) eller 6 måneder (kvindelige deltagere) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin eller seponering af undersøgelsesmedicin i tilfælde af for tidlig seponering

(Bemærk: Hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når du tager IMP; derfor kan hormonbaserede præventionsmidler alene ikke bruges af kvindelige deltagere til at forhindre graviditet).

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis for klinisk signifikante (som vurderet af investigator), metaboliske, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, oftalmologiske, pulmonale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller andre abnormiteter (ud over den indikation, der undersøges), inklusive malaria.
2. Dårlig almentilstand, hvor enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres efter investigatorens skøn.
3. En historie om tidligere TB.
4. Klinisk signifikant evidens for ekstrathorakal TB (miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, osteoarthritisk TB, TB meningitis), som vurderet af investigator.
5. Anamnese med allergi over for IMP eller relaterede stoffer.
6. Isoniazid-resistente og/eller Rifampicin-resistente bakterier påvist med en sputumprøve, der er indsamlet inden for forbehandlingsperioden og testet i undersøgelseslaboratoriet.
7. Kendt eller mistænkt, aktuel eller historie inden for de seneste 2 år, alkohol- eller stofmisbrug, det vil sige, efter efterforskerens mening, tilstrækkeligt til at kompromittere deltagerens sikkerhed eller samarbejde.

8. HIV-smittede deltagere:

   1. med et CD4+-tal <200 celler/µL;
   2. eller have modtaget antiretroviral terapi medicin inden for de sidste 90 dage;
   3. eller have modtaget oral eller intravenøs svampedræbende medicin inden for de sidste 90 dage;
   4. eller med en AIDS-definerende opportunistisk infektion eller maligniteter (undtagen lunge-TB).
9. Efter at have deltaget i andre kliniske undersøgelser med forsøgsmidler inden for 8 uger før forsøgets start.
10. Betydelig hjertearytmi, der kræver medicin.

11. Deltagere med følgende ved screening. For EKG'er skal central kardiologisk overlæsning og middelværdien af ​​triplikataflæsning anvendes:

    1. Markant forlængelse af QT/QTc-intervallet, f.eks. bekræftet påvisning af QTcF (Fridericia-korrektion) eller QTcB (Bazett-korrektion)-interval >450 ms ved screening;
    2. Anamnese med yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom;
    3. Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet (se eksklusionskriterium 19 og ikke-tilladte medicin);
    4. Patologiske Q-bølger (defineret som >40ms eller dybde >0,4-0,5mV);
    5. EKG tegn på ventrikulær præ-excitation;
    6. EKG-bevis på fuldstændig eller ufuldstændig venstre bundt grenblok eller højre bundt grenblok;
    7. EKG tegn på anden eller tredje grads hjerteblokade;
    8. Intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-varighed >120ms;
    9. Bradykardi som defineret ved sinusfrekvens <50 bpm.
12. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide inden for 6 måneder efter behandlingens ophør. Mænd, der planlægger at undfange et barn inden for tolv uger efter behandlingens ophør.
13. Diabetes mellitus kræver insulin.
14. Historien om linsens opacitet.

15. For mænd, enhver historie med en klinisk signifikant abnormitet i det reproduktive system.

    Specifikke behandlinger

16. Tidligere modtaget behandling med Clofazimin, TMC207 eller PA-824.
17. Behandling modtaget med ethvert lægemiddel, der er aktivt mod MTB inden for de 3 måneder forud for besøg 1 (f.eks. isoniazid, ethambutol, amikacin, cycloserin, fluorquinoloner, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-aminosalicylsyre, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, capreomycin, thioamider, metronidazol).
18. Enhver sygdom eller tilstand, hvor brugen af ​​standard TB-lægemidler eller nogen af ​​deres komponenter er kontraindiceret, herunder, men ikke begrænset til, allergi over for et TB-lægemiddel, deres komponent eller IMP.
19. Samtidig brug af et hvilket som helst lægemiddel, der vides at forlænge QTc-intervallet (inklusive amiodaron, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, clarithromycin, cyclobenzaprin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, haloferiandamid, halo-adin, pimethazide, imethazid, imethazid, imethazid, amid,,,,. procainamid, quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
20. Brug af lægemidler eller stoffer inden for 30 dage før dosering, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450-enzymer (såsom quinidin, tyramin, ketoconazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapone, phenelzin, doxorubicin, troleandomycin, cycloyenthromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorphan). Der kan gøres undtagelser for deltagere, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis der har været en udvaskningsperiode før administration af IMP svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof.

21. Brug af terapeutiske midler, der vides at ændre enhver større organfunktion (f.eks. barbiturater, opiater, phenothiaziner, cimetidin) inden for 30 dage før dosering. Undtagelser for opiat- og smertestillende brug til hoste eller underliggende sygdom kan foretages efter investigatorens skøn.

    Baseret på laboratorieabnormiteter

22. Deltagere med følgende toksiciteter ved screening som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (november 2007):

    1. kreatinin grad 2 eller højere (>1,5 gange øvre grænse for normal [ULN]);
    2. lipase grad 3 eller højere (>2,0 x ULN);
    3. hæmoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
    4. blodplader grad 2 eller højere (under 50x109 celler/L);
    5. serumkalium grad 2 eller højere (<3,5 mEq/L);
    6. aspartataminotransferase (AST) grad 3 (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
    7. alaninaminotransferase (ALT) grad 3 (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
    8. alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes, grad 3 (≥3,0 x ULN) skal diskuteres med sponsoren Medical Monitor;
    9. total bilirubin grad 3 eller højere (>2,0 x ULN, eller >1,50 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i andre leverfunktionsprøver), skal udelukkes, grad 2 (>1,50 x ULN, eller >1,25 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i anden leverfunktionstest) skal drøftes med sponsoren Medical Monitor.