Оценка ранней бактерицидной активности при туберкулезе легких с помощью клофазимина (C)-TMC207 (J)-PA-824 (Pa)-пиразинамида (Z) (NC-003)

Критерии включения:

• 1. Предоставлять письменное информированное согласие перед всеми процедурами, связанными с исследованием, включая тестирование на ВИЧ.

  2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет включительно.

  3. Масса тела (в легкой одежде и без обуви) от 40 до 90 кг включительно.

  4. Недавно диагностированный, ранее не леченный туберкулез легких с положительным мазком мокроты.

  5. Рентгенограмма грудной клетки, которая, по мнению исследователя, совместима с туберкулезом.

  6. Положительный результат теста GeneXpert или мазка на туберкулез из противотуберкулезного диспансера или места первоначальной диагностики.

  7. Положительный результат прямой микроскопии мокроты на кислотоустойчивые бациллы (не менее 1+ по шкале IUATLD/ВОЗ).

  8. Способность вырабатывать достаточный объем мокроты, определяемый при выборочной оценке (примерно 10 мл или более за ночь).

  9. Не иметь детородного потенциала или использовать эффективный метод контроля над рождаемостью, определяемый как:

Недетородный потенциал:

1. Субъект - Не ведет гетеросексуальную жизнь или не практикует сексуальное воздержание или
2. Субъект женского пола/половая двусторонняя овариэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб и/или гистерэктомия или в постменопаузе с отсутствием менструаций в анамнезе не менее 12 месяцев подряд) или
3. Субъект мужского пола/сексуальный партнер - вазэктомия или двусторонняя орхидэктомия минимум за три месяца до скрининга

Эффективные методы контрацепции:

1. Метод двойного барьера, который может включать мужской презерватив, диафрагмы, цервикальный колпачок или женский презерватив или
2. Барьерный метод в сочетании с контрацептивами на основе гормонов или внутриматочной спиралью для женщины-партнера, и они готовы продолжать практиковать методы контроля над рождаемостью на протяжении всего лечения и в течение 12 недель (участники-мужчины) или 6 месяцев (участники-женщины) после последней дозы исследуемого препарата. или прекращение приема исследуемого препарата в случае преждевременного прекращения

(Примечание: контрацепция только на основе гормонов может быть ненадежной при приеме ИЛП; поэтому участницы женского пола не могут использовать только контрацептивы на основе гормонов для предотвращения беременности).

Критерий исключения:

1. Доказательства клинически значимых (по оценке исследователя), метаболических, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, скелетно-мышечных, офтальмологических, легочных, неврологических, психических или эндокринных заболеваний, злокачественных новообразований или других аномалий (кроме изучаемых показаний), включая малярию.
2. Плохое общее состояние, при котором любая задержка в лечении недопустима по усмотрению исследователя.
3. История предыдущего туберкулеза.
4. Клинически значимые признаки экстраторакального ТБ (милиарный ТБ, абдоминальный ТБ, урогенитальный ТБ, остеоартритный ТБ, туберкулезный менингит) по оценке исследователя.
5. История аллергии на IMP или родственные вещества.
6. Устойчивые к изониазиду и/или устойчивые к рифампицину бактерии, обнаруженные в образце мокроты, собранном в период до лечения и протестированном в исследовательской лаборатории.
7. Известное или подозреваемое, текущее или имевшее место в течение последних 2 лет злоупотребление алкоголем или наркотиками, то есть, по мнению Исследователя, достаточное для того, чтобы поставить под угрозу безопасность или сотрудничество участника.

8. ВИЧ-инфицированные участники:

   1. количество CD4+ <200 клеток/мкл;
   2. или получавших антиретровирусную терапию в течение последних 90 дней;
   3. или получавшие пероральные или внутривенные противогрибковые препараты в течение последних 90 дней;
   4. или со СПИД-индикаторной оппортунистической инфекцией или злокачественными новообразованиями (за исключением туберкулеза легких).
9. Участие в других клинических исследованиях с исследуемыми агентами в течение 8 недель до начала исследования.
10. Значительная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.

11. Участники со следующим на скрининге. Для ЭКГ необходимо использовать пересчитывание центральной кардиологии и среднее значение трех повторных показаний:

    1. Заметное удлинение интервала QT/QTc, например, подтвержденная демонстрация интервала QTcF (коррекция Фридериции) или QTcB (коррекция Базетта) >450 мс при скрининге;
    2. История дополнительных факторов риска Torsade de Pointes, например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT;
    3. Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc (см. критерий исключения 19 и запрещенные препараты;
    4. Патологические зубцы Q (определяемые как> 40 мс или глубина> 0,4-0,5 мВ);
    5. ЭКГ-признаки преждевременного возбуждения желудочков;
    6. ЭКГ-признаки полной или неполной блокады левой ножки пучка Гиса или блокады правой ножки пучка Гиса;
    7. ЭКГ-признаки блокады сердца второй или третьей степени;
    8. Задержка внутрижелудочкового проведения с продолжительностью комплекса QRS >120 мс;
    9. Брадикардия, определяемая по синусовому ритму <50 ударов в минуту.
12. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют зачать ребенка в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчины, планирующие зачать ребенка в течение двенадцати недель после прекращения лечения.
13. Сахарный диабет, требующий инсулина.
14. История помутнения хрусталика.

15. Для мужчин: любые клинически значимые нарушения репродуктивной системы в анамнезе.

    Специальные методы лечения

16. Ранее получал лечение клофазимином, TMC207 или PA-824.
17. Лечение, полученное любым препаратом, активным против MTB, в течение 3 месяцев до визита 1 (например, изониазид, этамбутол, амикацин, циклосерин, фторхинолоны, рифабутин, рифампицин, стрептомицин, канамицин, парааминосалициловая кислота, рифапентин, пиразинамид, тиоацетазон, капреомицин, тиоамиды, метронидазол).
18. Любые заболевания или состояния, при которых противопоказано применение стандартных противотуберкулезных препаратов или любого из их компонентов, включая, помимо прочего, аллергию на любой противотуберкулезный препарат, его компонент или на ИЛП.
19. Одновременный прием любого препарата, удлиняющего интервал QTc (включая амиодарон, бепридил, хлорохин, хлорпромазин, цизаприд, кларитромицин, циклобензаприн, дизопирамид дофетилид, домперидон, дроперидол, эритромицин, галофантрин, галоперидол, ибутилид, левометадин, мезоридазин, метадон, пентамидин, пимозидин). , прокаинамид, хинидин, соталол, спарфлоксацин, тиоридазин).
20. Использование любых лекарств или веществ в течение 30 дней до введения дозы, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (например, хинидин, тирамин, кетоконазол, тестостерон, хинин, гестоден, метирапон, фенелзин, доксорубицин, тролеандомицин, циклобензаприн, эритромицин, кокаин, фурафиллин, циметидин, декстрометорфан). Исключения могут быть сделаны для участников, которые получали одно из этих лекарств или веществ в течение 3 или менее дней, если перед введением ИЛП был период вымывания, эквивалентный как минимум 5 периодам полувыведения этого лекарства или вещества.

21. Использование любых терапевтических средств, которые, как известно, изменяют функцию любого основного органа (например, барбитураты, опиаты, фенотиазины, циметидин) в течение 30 дней до введения дозы. Исключения для использования опиатов и болеутоляющих средств при кашле или основном заболевании могут быть сделаны по усмотрению следователя.

    На основании лабораторных отклонений

22. Участники со следующей токсичностью при скрининге в соответствии с расширенной таблицей токсичности для взрослых Отдела микробиологии и инфекционных заболеваний (DMID) (ноябрь 2007 г.):

    1. уровень креатинина 2 или выше (более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы [ВГН]);
    2. уровень липазы 3 или выше (>2,0 x ВГН);
    3. гемоглобин 4 степени (<6,5 г/дл);
    4. тромбоциты 2 степени и выше (менее 50х109 клеток/л);
    5. уровень калия в сыворотке 2 или выше (<3,5 мЭкв/л);
    6. аспартатаминотрансфераза (АСТ) 3 степени (≥3,0 х ВГН) исключить;
    7. аланинаминотрансфераза (АЛТ) 3 степени (≥3,0 х ВГН) исключить;
    8. щелочная фосфатаза (ЩФ) 4 степени (>8,0 x ВГН) исключить, 3 степень (≥3,0 x ВГН) необходимо обсудить со спонсором Medical Monitor;
    9. общий билирубин 3 степени или выше (>2,0 x ВГН или >1,50 x ВГН, если он сопровождается любым повышением других показателей функции печени) следует исключить, степень 2 (>1,50 x ВГН или >1,25 x ВГН, если она сопровождается любым повышением в другом функциональном тесте печени) необходимо обсудить со спонсором Medical Monitor.