Vaihe 1 -tutkimus GR-MD-02:n turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on alkoholiton steatohepatiitti (NASH) ja pitkälle edennyt fibroosi

Sisällyttämiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, otetaan huomioon tutkimukseen pääsyä varten:

1. Institutional Review Board (IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus ja tietosuojakieli kansallisten säännösten (esim. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] lupa Yhdysvaltain sivustoille) mukaisesti on hankittava tutkittavalta tai laillisesti valtuutetulta edustajalta ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, mukaan lukien seulontaarvioinnit ja testit.
2. Tutkittava on suostumushetkellä ≥ 18-vuotias ja < 75-vuotias.
3. Koehenkilölle on tehty perkutaaninen maksabiopsia 12 kuukauden sisällä seulonnasta, joka osoittaa lopullisen NASH-diagnoosin edenneen (Bruntin vaiheen 3) maksafibroosin kanssa.
4. Seksuaalisesti aktiivisten miesten ja naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (kondomi, kohdunsisäinen ehkäisyväline, implantit, ruiskeet, seksuaalinen pidätys tai vasektomoitu kumppani) koko osallistumisensa tähän tutkimukseen ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. . Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Postmenopausaalisilla naisilla on täytynyt olla amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Kohde on raskaana oleva tai imettävä nainen.
2. Potilas, jolla on tällä hetkellä merkittävä alkoholinkäyttö tai alkoholia yli 3 peräkkäisen kuukauden ajan milloin tahansa vuoden sisällä ennen seulontaa. Merkittävä alkoholinkulutus määritellään keskimäärin yli 20 grammaksi päivässä naisilla ja yli 30 grammaksi vuorokaudessa miehillä (Yhdysvalloissa standardijuomaksi katsotaan 14 grammaa alkoholia).
3. Tutkittava ei pysty luotettavasti määrittämään alkoholin kulutusta paikallisen tutkimuslääkärin arvion perusteella.
4. Tutkittava käyttää lääkkeitä, jotka on historiallisesti liitetty alkoholittomaan rasvamaksatautiin (NAFLD) (amiodaroni, metotreksaatti, systeemiset glukokortikoidit, tetrasykliinit, tamoksifeeni, estrogeenit suurempina annoksina kuin hormonikorvaukseen käytettyjä annoksia, anabolisia steroideja, valproiinihappoa ja muita tunnettuja hepatotoksiineja) enemmän kuin 2 viikkoa seulontaa edeltävän vuoden aikana.
5. Potilas vaatii sellaisten lääkkeiden käyttöä, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, jota CYP3A4 metaboloi, kuten nopeasti vaikuttavia opioideja (alfentaniili ja fentanyyli), immunosuppressiivisia lääkkeitä (siklosporiini, sirolimuusi ja takrolimuusi), joitain kardiovaskulaarisia aineita (ergotamiini, kinidiini ja dihydroergotamiini) ja valikoituja psykotrooppisia aineita. (pimotsidi).
6. Tutkittavalla on aiemmin tai on suunnitteilla (tutkimusjakson aikana) bariatrinen leikkaus (esim. gastroplastia, Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus).
7. Potilaalla on samanaikainen infektio, mukaan lukien diagnosoinnit tuntemattomasta kuumeesta ja todisteita mahdollisesta keskuslinjan sepsiksestä (potilaiden on oltava kuumeisia hoidon alussa).
8. Kohde, jonka verihiutaleiden määrä on alle 100 000/mm3 seulonnassa.

9. Potilaalla, jolla on kliinisiä todisteita maksan vajaatoiminnasta, joka määritellään jonkin seuraavista poikkeavuuksista seulonnassa:

   1. Seerumin albumiini alle 3,5 grammaa/desilitra (g/dl).
   2. INR on suurempi kuin 1,1.
   3. Suora bilirubiini yli 1,3 milligrammaa desilitraa kohden (mg/dl).
10. Tutkittavalla on ollut verenvuotoa ruokatorven suonikohjuja, askitesta tai maksaenkefalopatiaa
11. Potilaalla on ollut hepatiitti C. Potilaat, joilla on seulonnassa todettu hepatiitti C -vasta-aineita, vaikka PCR olisi negatiivinen HCV RNA:n suhteen, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.

12. Tutkittavalla on näyttöä muista kroonisen maksasairauden muodoista:

    1. Hepatiitti B määriteltynä hepatiitti B:n pinta-antigeenin läsnäolon perusteella.
    2. Todisteet meneillään olevasta autoimmuunisairaudesta yhteensopivan maksan histologian mukaan.
    3. Primaarinen sappikirroosi, joka määritellään vähintään kahden näistä kriteereistä (i) Biokemialliset todisteet kolestaasista, jotka perustuvat pääasiassa alkalisen fosfataasin nousuun (ii) anti-mitokondriaalisen vasta-aineen esiintyminen (iii) Histologiset todisteet ei-suppuratiivisesta tuhoavasta kolangiitista ja interlobulaarisen solun tuhoutumisesta sappitiehyet.
    4. Primaarinen sklerosoiva kolangiitti.
    5. Ceruloplasmiinin määrittelemä Wilsonin tauti normaalin ja yhteensopivan maksan histologian rajojen alapuolella.
    6. Alfa-1-antitrypsiinin puutos määritellyt diagnostiset ominaisuudet maksan histologiassa (vahvistettu normaalia alhaisemmalla alfa-1-antitrypsiinitasolla; poissulkeminen tutkimuslääkärin harkinnan mukaan).
    7. Aiempi hemokromatoosi tai raudan ylikuormitus määritettynä 3+ tai 4+ värjäytyvän raudan esiintymisenä maksabiopsiassa.
    8. Lääkkeiden aiheuttama maksasairaus määriteltynä tyypillisen altistuksen ja historian perusteella.
    9. Tunnettu sappitiehyiden tukos.
    10. Epäilty tai todettu maksasyöpä.
    11. Mikä tahansa muu maksasairaus kuin NASH.
13. Kohde, jonka seerumin ALT on yli 300 yksikköä litrassa (U/L) seulonnassa.
14. Potilas, jonka seerumin kreatiniini on 1,5 mg/dl tai enemmän seulonnassa.
15. Potilas, joka käyttää mitä tahansa resepti- tai käsikauppalääkkeitä tai yrttilääkkeitä, joiden uskotaan parantavan tai hoitavan NASH:ta tai maksasairautta tai lihavuutta 30 päivää ennen satunnaistamista alkaneen ajanjakson aikana. Potilaat, jotka käyttävät E-vitamiinia tai omega-3-rasvahappoja, voivat jatkaa käyttöä.
16. Kohdehenkilöllä oli suuri leikkaus 8 viikon sisällä ennen päivää 0, merkittävä traumaattinen vamma tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve ennakoitiin tutkimuksen aikana.
17. Aihe, jolla on ollut sapen kulkeutumista.
18. Kohde, jonka tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirusinfektion suhteen.
19. Potilas, jolla on aktiivinen, vakava sairaus, jonka todennäköinen elinajanodote on alle 5 vuotta.
20. Potilas, joka on käyttänyt vaikuttavia aineita, mukaan lukien inhaloitavat tai injektiolääkkeet, seulontaa edeltävänä vuonna.
21. Potilaalla, jolla on kliinisesti merkittävä ja hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus (esim. hallitsematon verenpainetauti, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris), New York Heart Associationin asteen II tai sitä suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä, tai asteen II tai suurempi perifeerinen verisuonisairaus 12 vuoden sisällä kuukautta ennen päivää 0.
22. Koehenkilö on osallistunut uuden lääkkeen (IND) tutkimukseen 30 päivää ennen satunnaistamista.
23. Tutkittavalla on kliinisesti merkittävä lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, jonka katsotaan olevan suuri riski osallistua tutkimustutkimukseen.
24. Tutkittavalla on jokin muu ehto, joka tutkijan näkemyksen mukaan estäisi noudattamista tai estäisi tutkimuksen loppuun saattamista.
25. Kohde on aiemmin altistunut GR MD 02:lle.
26. Potilaalla, jonka tiedetään olevan allerginen tutkimuslääkkeelle tai jollekin sen apuaineelle.
27. Potilas, jolla on pahanlaatuinen sairaus (muu kuin ihon tyvi- ja levyepiteelisyöpä ja kohdunkaulan in situ -syöpä), jonka seuranta on jatkunut vähintään 5 vuotta, eikä uusiutumista ole havaittu.
28. Koehenkilöllä on seulontatutkimuksessa poikkeava rintakehän röntgenkuva, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen keuhkosairauteen.