Estudio de fase 1 para evaluar la seguridad de GR-MD-02 en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis avanzada

Criterios de inclusión:

Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios serán considerados para la admisión al estudio:

1. La Junta de Revisión Institucional (el consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB y el lenguaje de privacidad según la regulación nacional (p. ej., la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos [HIPAA] Autorización para sitios de EE. UU.) debe obtenerse del sujeto o representante legalmente autorizado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluyendo evaluaciones y pruebas de detección.
2. El sujeto tiene ≥ 18 años de edad y < 75 años en el momento del consentimiento.
3. El sujeto ha tenido una biopsia hepática percutánea dentro de los 12 meses posteriores a la selección que muestra un diagnóstico definitivo de EHNA con fibrosis hepática avanzada (etapa 3 de Brunt).
4. Los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (preservativos, dispositivo anticonceptivo intrauterino, implantes, inyectables, abstinencia sexual o pareja vasectomizada) durante su participación en este estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. . Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. El sujeto es una mujer embarazada o lactante.
2. Sujeto con consumo significativo de alcohol actual o antecedentes de consumo significativo de alcohol durante un período de más de 3 meses consecutivos en cualquier momento dentro de 1 año antes de la selección. El consumo significativo de alcohol se define como más de 20 gramos por día en mujeres y más de 30 gramos por día en hombres, en promedio (una bebida estándar en los EE. UU. se considera 14 gramos de alcohol).
3. El sujeto no puede cuantificar de forma fiable el consumo de alcohol según el juicio del médico del estudio local.
4. El sujeto usa medicamentos históricamente asociados con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) (amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrógenos en dosis mayores que las utilizadas para el reemplazo hormonal, esteroides anabólicos, ácido valproico y otras hepatotoxinas conocidas) durante más de 2 semanas en el año anterior a la Selección.
5. El sujeto requiere el uso de medicamentos con una ventana terapéutica estrecha metabolizados por CYP3A4, como opioides de acción rápida (alfentanilo y fentanilo), medicamentos inmunosupresores (ciclosporina, sirolimus y tacrolimus), algunos agentes cardiovasculares (ergotamina, quinidina y dihidroergotamina) y agentes psicotrópicos seleccionados (pimozida).
6. El sujeto tiene una cirugía bariátrica previa o planificada (durante el período de estudio) (p. ej., gastroplastia, derivación gástrica en Y de Roux).
7. El sujeto tiene una infección concurrente que incluye diagnósticos de fiebre de origen desconocido y evidencia de posible sepsis en la vía central (los sujetos deben estar afebriles al comienzo de la terapia).
8. Sujeto con un recuento de plaquetas inferior a 100 000/mm3 en la selección.

9. Sujeto con evidencia clínica de descompensación hepática definida por la presencia de cualquiera de las siguientes anomalías en la selección:

   1. Albúmina sérica inferior a 3,5 gramos/decilitro (g/dL).
   2. Un INR superior a 1,1.
   3. Bilirrubina directa superior a 1,3 miligramos por decilitro (mg/dL).
10. El sujeto tiene antecedentes de varices esofágicas sangrantes, ascitis o encefalopatía hepática
11. El sujeto tiene antecedentes de hepatitis C. Se excluyen de este estudio los pacientes a los que se les descubra que tienen anticuerpos contra la hepatitis C en el cribado, incluso si la PCR es negativa para el ARN del VHC.

12. El sujeto tiene evidencia de otras formas de enfermedad hepática crónica:

    1. Hepatitis B definida por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B.
    2. Evidencia de enfermedad hepática autoinmune en curso definida por histología hepática compatible.
    3. Cirrosis biliar primaria definida por la presencia de al menos 2 de estos criterios (i) Evidencia bioquímica de colestasis basada principalmente en la elevación de la fosfatasa alcalina (ii) Presencia de anticuerpos antimitocondriales (iii) Evidencia histológica de colangitis destructiva no supurativa y destrucción de interlobular conductos biliares.
    4. Colangitis esclerosante primaria.
    5. Enfermedad de Wilson definida por ceruloplasmina por debajo de los límites de la histología hepática normal y compatible.
    6. Deficiencia de alfa-1-antitripsina definida por las características diagnósticas en la histología hepática (confirmada por un nivel de alfa-1 antitripsina inferior al normal; exclusión a discreción del médico del estudio).
    7. Antecedentes de hemocromatosis o sobrecarga de hierro definida por la presencia de hierro teñible 3+ o 4+ en la biopsia hepática.
    8. Enfermedad hepática inducida por fármacos según se define sobre la base de la exposición típica y la historia.
    9. Obstrucción conocida del conducto biliar.
    10. Cáncer de hígado sospechado o comprobado.
    11. Cualquier otro tipo de enfermedad hepática que no sea NASH.
13. Sujeto con ALT sérica superior a 300 unidades por litro (U/L) en la selección.
14. Sujeto con creatinina sérica de 1,5 mg/dl o más en la selección.
15. Sujeto que usa cualquier medicamento recetado o de venta libre o remedio a base de hierbas que se cree que mejora o trata la EHNA o la enfermedad hepática o la obesidad durante el período que comienza 30 días antes de la aleatorización. Los sujetos que estén usando vitamina E o ácidos grasos omega-3 pueden continuar con su uso.
16. El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores al Día 0, lesión traumática significativa o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
17. Sujeto con antecedentes de derivación biliar.
18. Sujeto con positividad conocida para la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
19. Sujeto con una enfermedad médica grave y activa con una expectativa de vida probable de menos de 5 años.
20. Sujeto con abuso activo de sustancias, incluidas las drogas inhaladas o inyectables, en el año anterior a la Selección.
21. Sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y no controlada (p. ej., hipertensión no controlada, infarto de miocardio, angina inestable), insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, o enfermedad vascular periférica de grado II o mayor dentro de los 12 meses antes del día 0.
22. El sujeto ha participado en un ensayo de fármaco nuevo en investigación (IND) en los 30 días anteriores a la aleatorización.
23. El sujeto tiene una afección médica o psiquiátrica clínicamente significativa que se considera de alto riesgo para participar en un estudio de investigación.
24. El sujeto tiene cualquier otra condición que, en opinión del investigador, impediría el cumplimiento o dificultaría la finalización del estudio.
25. El sujeto ha estado expuesto previamente a GR MD 02.
26. Sujeto con alergias conocidas al fármaco del estudio o a alguno de sus excipientes.
27. Sujeto con enfermedad maligna (que no sea carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel y carcinoma in situ del cuello uterino) con al menos 5 años de seguimiento que no muestre recurrencia.
28. El sujeto tiene una radiografía de tórax anormal que indica una enfermedad pulmonar aguda o crónica en el examen de detección.