Fase 1-undersøgelse til evaluering af sikkerheden af ​​GR-MD-02 hos personer med ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) og avanceret fibrose

Inklusionskriterier:

Emner, der opfylder alle følgende kriterier, vil blive taget i betragtning for optagelse i studiet:

1. Institutional Review Board (IRB godkendt skriftligt informeret samtykke og privatlivssprog i henhold til national lovgivning (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] autorisation for amerikanske websteder) skal indhentes fra forsøgspersonen eller juridisk autoriseret repræsentant forud for undersøgelsesrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer og tests.
2. Forsøgspersonen er ≥ 18 år og < 75 år på tidspunktet for samtykke.
3. Forsøgspersonen har fået foretaget en perkutan leverbiopsi inden for 12 måneder efter screening, der viser en endelig diagnose af NASH med fremskreden (brunt stadium 3) leverfibrose.
4. Seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (kondomer, intrauterint præventionsudstyr, implantater, injicerbare præparater, seksuel afholdenhed eller vasektomiseret partner) under hele deres deltagelse i denne undersøgelse og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet . Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis. Postmenopausale kvinder skal have været amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen er en gravid eller ammende kvinde.
2. Person med aktuelt, betydeligt alkoholforbrug eller en historie med betydeligt alkoholforbrug i en periode på mere end 3 på hinanden følgende måneder, når som helst inden for 1 år før screening. Et betydeligt alkoholforbrug er defineret som mere end 20 gram om dagen hos kvinder og mere end 30 gram om dagen hos mænd i gennemsnit (en standarddrik i USA anses for at være 14 gram alkohol).
3. Forsøgspersonen er ikke i stand til pålideligt at kvantificere alkoholforbrug baseret på den lokale undersøgelseslæges vurdering.
4. Forsøgspersonen bruger lægemidler, der historisk er forbundet med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) (amiodaron, methotrexat, systemiske glukokortikoider, tetracykliner, tamoxifen, østrogener i doser, der er større end dem, der bruges til hormonerstatning, anabolske steroider, valproinsyre og andre kendte hepatotoksiner) i mere end 2 uger i året før screening.
5. Personen kræver brug af lægemidler med et snævert terapeutisk vindue metaboliseret af CYP3A4, såsom hurtigvirkende opioider (alfentanil og fentanyl), immunsuppressive lægemidler (cyclosporin, sirolimus og tacrolimus), nogle kardiovaskulære midler (ergotamin, quinidin og dihydroergotamin) og udvalgte psykotrope midler. (pimozid).
6. Forsøgspersonen har forudgående eller har planlagt (i løbet af undersøgelsesperioden) fedmekirurgi (f.eks. gastroplastik, Roux-en-Y gastrisk bypass).
7. Forsøgspersonen har samtidig infektion, herunder diagnoser af feber af ukendt oprindelse og tegn på mulig centrallinjesepsis (patienter skal være afebrile ved starten af ​​behandlingen).
8. Person med et blodpladetal under 100.000/mm3 ved screening.

9. Person med kliniske tegn på leverdekompensation som defineret ved tilstedeværelsen af ​​en af ​​følgende abnormiteter ved screening:

   1. Serumalbumin mindre end 3,5 gram/deciliter (g/dL).
   2. En INR større end 1,1.
   3. Direkte bilirubin større end 1,3 milligram pr. deciliter (mg/dL).
10. Forsøgsperson har en historie med blødende esophageal varicer, ascites eller hepatisk encefalopati
11. Forsøgspersonen har en historie med hepatitis C. Patienter, der ved screening har fundet hepatitis C-antistof, er udelukket fra denne undersøgelse, selvom PCR-negativ for HCV-RNA.

12. Forsøgspersonen har tegn på andre former for kronisk leversygdom:

    1. Hepatitis B som defineret ved tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen.
    2. Bevis på igangværende autoimmun leversygdom som defineret af kompatibel leverhistologi.
    3. Primær galdecirrhose som defineret ved tilstedeværelsen af ​​mindst 2 af disse kriterier (i) Biokemiske tegn på kolestase baseret hovedsageligt på forhøjet alkalisk fosfatase (ii) Tilstedeværelse af anti-mitokondrielt antistof (iii) Histologiske tegn på ikke-suppurativ destruktiv cholangitis og ødelæggelse af interlobulær cholangitis galdeveje.
    4. Primær skleroserende kolangitis.
    5. Wilsons sygdom som defineret af ceruloplasmin under grænserne for normal og kompatibel leverhistologi.
    6. Alfa-1-antitrypsin-mangel som defineret af diagnostiske træk i leverhistologi (bekræftet af alfa-1-antitrypsin-niveau mindre end normalt; udelukkelse efter undersøgelseslægens skøn).
    7. Anamnese med hæmokromatose eller jernoverbelastning som defineret ved tilstedeværelse af 3+ eller 4+ farvet jern på leverbiopsi.
    8. Lægemiddelinduceret leversygdom som defineret på basis af typisk eksponering og historie.
    9. Kendt galdegangobstruktion.
    10. Mistænkt eller påvist leverkræft.
    11. Enhver anden type leversygdom end NASH.
13. Person med serum-ALAT større end 300 enheder pr. liter (U/L) ved screening.
14. Person med serumkreatinin på 1,5 mg/dL eller mere ved screening.
15. Person, der bruger receptpligtig eller håndkøbsmedicin eller naturlægemidler, der menes at forbedre eller behandle NASH eller leversygdom eller fedme i perioden, der begynder 30 dage før randomisering. Forsøgspersoner, der bruger E-vitamin eller omega-3 fedtsyrer, kan fortsætte deres brug.
16. Forsøgspersonen havde en større operation inden for 8 uger før dag 0, betydelig traumatisk skade eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
17. Emne med en historie med galdeafledning.
18. Person med kendt positivitet for infektion med human immundefektvirus.
19. Person med en aktiv, alvorlig medicinsk sygdom med en forventet levetid på mindre end 5 år.
20. Person med aktivt stofmisbrug, herunder inhalations- eller injektionsmedicin, i året før screening.
21. Person, som har klinisk signifikant og ukontrolleret kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt, ustabil angina), New York Heart Association Grade II eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, eller Grad II eller større perifer vaskulær sygdom inden for 12 måneder før dag 0.
22. Forsøgspersonen har deltaget i et forsøg med nyt lægemiddel (IND) i de 30 dage før randomisering.
23. Forsøgspersonen har en klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der anses for at være en høj risiko for deltagelse i en undersøgelse.
24. Forsøgspersonen har en hvilken som helst anden betingelse, som efter investigatorens mening ville hindre overholdelse eller hindre færdiggørelse af undersøgelsen.
25. Emnet har tidligere været udsat for GR MD 02.
26. Person med kendte allergier over for undersøgelseslægemidlet eller nogen af ​​dets hjælpestoffer.
27. Person med ondartet sygdom (bortset fra basal- og pladecellecarcinom i huden og in situ carcinom i livmoderhalsen) med mindst 5 års opfølgning uden gentagelse.
28. Forsøgspersonen får ved screeningsundersøgelse et unormalt røntgenbillede af thorax, der indikerer akut eller kronisk lungesygdom.