Estudo de Fase 1 para avaliar a segurança de GR-MD-02 em indivíduos com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e fibrose avançada

Critério de inclusão:

Os indivíduos que atenderem a todos os seguintes critérios serão considerados para admissão no estudo:

1. Conselho de Revisão Institucional (consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB e linguagem de privacidade de acordo com a regulamentação nacional (por exemplo, Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] Autorização para sites nos EUA) deve ser obtido do sujeito ou representante legalmente autorizado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo, incluindo avaliações de triagem e testes.
2. O sujeito tem ≥ 18 anos de idade e < 75 anos no momento do consentimento.
3. O sujeito teve uma biópsia hepática percutânea dentro de 12 meses a partir da triagem que mostra um diagnóstico definitivo de NASH com fibrose hepática avançada (estágio 3 de Brunt).
4. Homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (preservativos, dispositivo anticoncepcional intra-uterino, implantes, injetáveis, abstinência sexual ou parceiro vasectomizado) durante sua participação neste estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo . As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo até 7 dias antes da primeira dose. As mulheres pós-menopáusicas devem estar amenorréicas há pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. O sujeito é uma fêmea grávida ou lactante.
2. Sujeito com consumo atual significativo de álcool ou histórico de consumo significativo de álcool por um período de mais de 3 meses consecutivos a qualquer momento dentro de 1 ano antes da triagem. O consumo significativo de álcool é definido como mais de 20 gramas por dia em mulheres e mais de 30 gramas por dia em homens, em média (uma bebida padrão nos EUA é considerada como 14 gramas de álcool).
3. O sujeito é incapaz de quantificar com segurança o consumo de álcool com base no julgamento do médico local do estudo.
4. O sujeito usa drogas historicamente associadas à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) (amiodarona, metotrexato, glicocorticoides sistêmicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrogênios em doses maiores que as usadas para reposição hormonal, esteroides anabolizantes, ácido valpróico e outras hepatotoxinas conhecidas) por mais de 2 semanas no ano anterior à triagem.
5. O sujeito requer o uso de medicamentos com uma janela terapêutica estreita metabolizada pelo CYP3A4, como opioides de ação rápida (alfentanil e fentanil), medicamentos imunossupressores (ciclosporina, sirolimus e tacrolimus), alguns agentes cardiovasculares (ergotamina, quinidina e dihidroergotamina) e agentes psicotrópicos selecionados (pimozida).
6. O sujeito já fez ou planejou (durante o período do estudo) cirurgia bariátrica (por exemplo, gastroplastia, bypass gástrico em Y de Roux).
7. O sujeito tem infecção concomitante, incluindo diagnósticos de febre de origem desconhecida e evidência de possível sepse de linha central (os sujeitos devem estar afebris no início da terapia).
8. Indivíduo com contagem de plaquetas abaixo de 100.000/mm3 na Triagem.

9. Sujeito com evidência clínica de descompensação hepática, conforme definido pela presença de qualquer uma das seguintes anormalidades na triagem:

   1. Albumina sérica inferior a 3,5 gramas/decilitro (g/dL).
   2. Um INR maior que 1,1.
   3. Bilirrubina direta superior a 1,3 miligramas por decilitro (mg/dL).
10. O indivíduo tem histórico de sangramento de varizes esofágicas, ascite ou encefalopatia hepática
11. O indivíduo tem um histórico de hepatite C. Os pacientes diagnosticados na triagem com anticorpo para hepatite C, mesmo se PCR negativo para RNA do HCV, são excluídos deste estudo.

12. O sujeito tem evidências de outras formas de doença hepática crônica:

    1. Hepatite B definida pela presença do antígeno de superfície da hepatite B.
    2. Evidência de doença hepática autoimune em curso, conforme definido por histologia hepática compatível.
    3. Cirrose biliar primária definida pela presença de pelo menos 2 destes critérios (i) Evidência bioquímica de colestase baseada principalmente na elevação da fosfatase alcalina (ii) Presença de anticorpo anti-mitocondrial (iii) Evidência histológica de colangite destrutiva não supurativa e destruição de células interlobulares ductos biliares.
    4. Colangite esclerosante primária.
    5. Doença de Wilson definida pela ceruloplasmina abaixo dos limites de histologia hepática normal e compatível.
    6. Deficiência de alfa-1-antitripsina conforme definido por características diagnósticas na histologia hepática (confirmado pelo nível de alfa-1 antitripsina abaixo do normal; exclusão a critério do médico do estudo).
    7. História de hemocromatose ou sobrecarga de ferro, definida pela presença de ferro corável 3+ ou 4+ na biópsia hepática.
    8. Doença hepática induzida por drogas, definida com base na exposição e história típicas.
    9. Obstrução do ducto biliar conhecida.
    10. Câncer de fígado suspeito ou comprovado.
    11. Qualquer outro tipo de doença hepática que não seja NASH.
13. Sujeito com ALT sérica superior a 300 unidades por litro (U/L) na Triagem.
14. Indivíduo com creatinina sérica de 1,5 mg/dL ou superior na Triagem.
15. Indivíduo em uso de qualquer prescrição ou medicamento sem receita ou remédio herbal que se acredita melhorar ou tratar NASH ou doença hepática ou obesidade durante o período que começa 30 dias antes da randomização. Indivíduos que estão usando vitamina E ou ácidos graxos ômega-3 podem continuar seu uso.
16. O sujeito teve uma grande cirurgia dentro de 8 semanas antes do Dia 0, lesão traumática significativa ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo.
17. Sujeito com história de desvio biliar.
18. Indivíduo com positividade conhecida para infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana.
19. Sujeito com uma doença médica ativa e grave com expectativa de vida provável de menos de 5 anos.
20. Indivíduo com abuso de substância ativa, incluindo drogas inaladas ou injetáveis, no ano anterior à triagem.
21. Sujeito que tem doença cardiovascular clinicamente significativa e não controlada (por exemplo, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, angina instável), Grau II da New York Heart Association ou insuficiência cardíaca congestiva superior, arritmia cardíaca grave que requer medicação ou doença vascular periférica de Grau II ou superior dentro de 12 meses antes do dia 0.
22. O sujeito participou de um estudo experimental de novo medicamento (IND) nos 30 dias anteriores à randomização.
23. O sujeito tem uma condição médica ou psiquiátrica clinicamente significativa considerada de alto risco para participação em um estudo investigativo.
24. O sujeito tem qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, impeça a adesão ou impeça a conclusão do estudo.
25. O sujeito foi previamente exposto ao GR MD 02.
26. Indivíduo com alergia conhecida ao medicamento do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
27. Indivíduo com doença maligna (exceto carcinoma de células basais e escamosas da pele e carcinoma in situ do colo do útero) com pelo menos 5 anos de acompanhamento sem recorrência.
28. O sujeito tem uma radiografia de tórax anormal indicativa de doença pulmonar aguda ou crônica no exame de triagem.