Fase 1-studie om de veiligheid van GR-MD-02 te evalueren bij proefpersonen met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en gevorderde fibrose

Inclusiecriteria:

Onderwerpen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor toelating tot het onderzoek:

1. Institutional Review Board (IRB-goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming en privacytaal volgens nationale regelgeving (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA]-autorisatie voor Amerikaanse sites) moet worden verkregen van de proefpersoon of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger voorafgaand aan studiegerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties en tests.
2. Proefpersoon is ≥ 18 jaar en < 75 jaar oud op het moment van toestemming.
3. Proefpersoon heeft binnen 12 maanden na screening een percutane leverbiopsie ondergaan die een definitieve diagnose van NASH met gevorderde (Brunt stadium 3) leverfibrose laat zien.
4. Seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (condooms, intra-uteriene anticonceptiemiddelen, implantaten, injectables, seksuele onthouding of gesteriliseerde partner) tijdens hun deelname aan dit onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel . Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een negatieve urine-zwangerschapstest hebben. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Onderwerp is een drachtige of zogende vrouw.
2. Proefpersoon met actueel, aanzienlijk alcoholgebruik of een voorgeschiedenis van aanzienlijk alcoholgebruik gedurende een periode van meer dan 3 opeenvolgende maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening. Aanzienlijke alcoholconsumptie wordt gedefinieerd als gemiddeld meer dan 20 gram per dag bij vrouwen en meer dan 30 gram per dag bij mannen (een standaarddrankje in de VS wordt beschouwd als 14 gram alcohol).
3. Proefpersoon is niet in staat om betrouwbaar alcoholgebruik te kwantificeren op basis van het oordeel van de lokale onderzoeksarts.
4. Proefpersoon gebruikt gedurende meer dan 2 weken in het jaar voorafgaand aan de Screening.
5. Proefpersoon vereist het gebruik van geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster die worden gemetaboliseerd door CYP3A4, zoals snelwerkende opioïden (alfentanil en fentanyl), immunosuppressieve geneesmiddelen (cyclosporine, sirolimus en tacrolimus), sommige cardiovasculaire middelen (ergotamine, kinidine en dihydro-ergotamine) en geselecteerde psychotrope middelen (pimozide).
6. Proefpersoon heeft eerder of heeft een geplande (tijdens de studieperiode) bariatrische chirurgie ondergaan (bijv. gastroplastiek, Roux-en-Y gastric bypass).
7. Proefpersoon heeft een gelijktijdige infectie, waaronder de diagnose van koorts van onbekende oorsprong en aanwijzingen voor mogelijke sepsis in de centrale lijn (de proefpersoon moet koorts hebben aan het begin van de therapie).
8. Proefpersoon met een aantal bloedplaatjes onder de 100.000/mm3 bij screening.

9. Proefpersoon met klinisch bewijs van leverdecompensatie zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende afwijkingen bij screening:

   1. Serumalbumine minder dan 3,5 gram/deciliter (g/dL).
   2. Een INR hoger dan 1,1.
   3. Direct bilirubine hoger dan 1,3 milligram per deciliter (mg/dL).
10. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van bloedende slokdarmvarices, ascites of hepatische encefalopathie
11. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van hepatitis C. Patiënten die bij screening hepatitis C-antilichamen hebben gevonden, zelfs als PCR negatief is voor HCV-RNA, worden uitgesloten van deze studie.

12. Proefpersoon heeft aanwijzingen voor andere vormen van chronische leverziekte:

    1. Hepatitis B zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen.
    2. Bewijs van aanhoudende auto-immuunleverziekte zoals gedefinieerd door compatibele leverhistologie.
    3. Primaire biliaire cirrose zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van ten minste 2 van deze criteria (i) Biochemisch bewijs van cholestase voornamelijk gebaseerd op verhoging van alkalische fosfatase (ii) Aanwezigheid van anti-mitochondriaal antilichaam (iii) Histologisch bewijs van niet-suppuratieve destructieve cholangitis en vernietiging van interlobulaire galwegen.
    4. Primaire scleroserende cholangitis.
    5. De ziekte van Wilson zoals gedefinieerd door ceruloplasmine onder de grenzen van normale en compatibele leverhistologie.
    6. Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie zoals gedefinieerd door diagnostische kenmerken in leverhistologie (bevestigd door alfa-1-antitrypsinespiegel lager dan normaal; uitsluiting ter beoordeling van de onderzoeksarts).
    7. Geschiedenis van hemochromatose of ijzerstapeling zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van 3+ of 4+ kleurbaar ijzer op leverbiopsie.
    8. Geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte zoals gedefinieerd op basis van typische blootstelling en voorgeschiedenis.
    9. Bekende obstructie van de galwegen.
    10. Vermoedelijke of bewezen leverkanker.
    11. Elk ander type leveraandoening dan NASH.
13. Proefpersoon met serum-ALT van meer dan 300 eenheden per liter (U/L) bij screening.
14. Proefpersoon met serumcreatinine van 1,5 mg/dL of hoger bij screening.
15. Proefpersonen die een recept of vrij verkrijgbare medicatie of kruidenremedie gebruiken waarvan wordt aangenomen dat ze NASH of leverziekte of obesitas verbeteren of behandelen gedurende de periode die begint 30 dagen voorafgaand aan randomisatie. Proefpersonen die vitamine E of omega-3-vetzuren gebruiken, kunnen dit blijven gebruiken.
16. De proefpersoon onderging een grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan dag 0, significant traumatisch letsel of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
17. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van galafleiding.
18. Onderwerp met bekende positiviteit voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
19. Proefpersoon met een actieve, ernstige medische ziekte met een waarschijnlijke levensverwachting van minder dan 5 jaar.
20. Proefpersoon met misbruik van werkzame stoffen, inclusief inhalatie- of injectiegeneesmiddelen, in het jaar voorafgaand aan de screening.
21. Proefpersoon met een klinisch significante en ongecontroleerde cardiovasculaire aandoening (bijv. ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct, onstabiele angina pectoris), congestief hartfalen van graad II of hoger van de New York Heart Association, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, of perifere vaatziekte van graad II of hoger binnen 12 maanden voorafgaand aan Dag 0.
22. Proefpersoon heeft in de 30 dagen voorafgaand aan randomisatie deelgenomen aan een onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen (IND).
23. Proefpersoon heeft een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening die wordt beschouwd als een hoog risico voor deelname aan een onderzoeksstudie.
24. De proefpersoon heeft een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving of voltooiing van het onderzoek zou belemmeren.
25. Onderwerp is eerder blootgesteld aan GR MD 02.
26. Proefpersoon met een bekende allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulpstoffen.
27. Proefpersoon met een kwaadaardige ziekte (anders dan basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid en in situ carcinoom van de cervix) met een follow-up van ten minste 5 jaar die geen recidief vertoont.
28. Proefpersoon heeft bij screeningonderzoek een abnormale thoraxfoto die wijst op acute of chronische longziekte.