Исследование фазы 1 по оценке безопасности GR-MD-02 у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и прогрессирующим фиброзом

Критерии включения:

Субъекты, отвечающие всем следующим критериям, будут рассматриваться для включения в исследование:

1. Институциональный наблюдательный совет (одобренное IRB письменное информированное согласие и формулировка конфиденциальности в соответствии с национальным законодательством (например, разрешение для сайтов США в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования [HIPAA]) должно быть получено от субъекта или законного представителя до любых процедур, связанных с исследованием, включая скрининговые оценки и тесты.
2. Субъекту ≥ 18 лет и < 75 лет на момент согласия.
3. Субъекту была проведена чрескожная биопсия печени в течение 12 месяцев после скрининга, которая показывает окончательный диагноз НАСГ с прогрессирующим (стадия Brunt 3) фиброзом печени.
4. Сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (презервативы, внутриматочные противозачаточные средства, имплантаты, инъекции, половое воздержание или вазэктомия партнера) на протяжении всего их участия в этом исследовании и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. . Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи на беременность в течение 7 дней до первой дозы. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородным.

Критерий исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Субъект — беременная или кормящая женщина.
2. Субъект с текущим значительным потреблением алкоголя или значительным потреблением алкоголя в анамнезе в течение периода более 3 месяцев подряд в любое время в течение 1 года до скрининга. Значительное потребление алкоголя определяется как более 20 граммов в день у женщин и более 30 граммов в день у мужчин в среднем (стандартным напитком в США считается 14 граммов алкоголя).
3. Субъект не может достоверно определить потребление алкоголя, основываясь на заключении местного врача-исследователя.
4. Субъект принимает препараты, исторически связанные с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) (амиодарон, метотрексат, системные глюкокортикоиды, тетрациклины, тамоксифен, эстрогены в дозах, превышающих дозы, используемые для заместительной гормональной терапии, анаболические стероиды, вальпроевую кислоту и другие известные гепатотоксины) более 2 недели в году до скрининга.
5. Субъекту требуется применение препаратов с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемых CYP3A4, таких как быстродействующие опиоиды (алфентанил и фентанил), иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус и такролимус), некоторые сердечно-сосудистые препараты (эрготамин, хинидин и дигидроэрготамин) и некоторые психотропные препараты. (пимозид).
6. Субъект перенес или планировал (в течение периода исследования) бариатрическую операцию (например, гастропластику, шунтирование желудка по Ру).
7. Субъект имеет сопутствующую инфекцию, включая лихорадку неизвестного происхождения и признаки возможного сепсиса центральной линии (в начале терапии у субъектов не должно быть лихорадки).
8. Субъект с количеством тромбоцитов ниже 100 000/мм3 при скрининге.

9. Субъект с клиническими признаками печеночной декомпенсации, что определяется наличием любой из следующих аномалий при скрининге:

   1. Сывороточный альбумин менее 3,5 г/дл (г/дл).
   2. МНО выше 1,1.
   3. Прямой билирубин более 1,3 мг на децилитр (мг/дл).
10. У субъекта в анамнезе кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, асцит или печеночная энцефалопатия.
11. У субъекта был гепатит С в анамнезе. Пациенты, у которых при скрининге были обнаружены антитела к гепатиту С, даже если ПЦР отрицательный на РНК ВГС, исключаются из этого исследования.

12. У субъекта есть признаки других форм хронического заболевания печени:

    1. Гепатит В определяется наличием поверхностного антигена гепатита В.
    2. Доказательства продолжающегося аутоиммунного заболевания печени, как определено совместимым гистологическим исследованием печени.
    3. Первичный билиарный цирроз, определяемый наличием не менее 2 из этих критериев (i) Биохимические признаки холестаза, основанные главным образом на повышении уровня щелочной фосфатазы (ii) Наличие антимитохондриальных антител (iii) Гистологические признаки негнойного деструктивного холангита и разрушения междольковых желчные протоки.
    4. Первичный склерозирующий холангит.
    5. Болезнь Вильсона, определяемая церулоплазмином ниже пределов нормы и совместимой гистологии печени.
    6. Дефицит альфа-1-антитрипсина, определяемый диагностическими признаками гистологии печени (подтверждается уровнем альфа-1-антитрипсина ниже нормы; исключение на усмотрение врача-исследователя).
    7. Гемохроматоз или перегрузка железом в анамнезе, что определяется наличием окрашиваемого железа 3+ или 4+ в биопсии печени.
    8. Медикаментозное заболевание печени, определенное на основе типичного воздействия и анамнеза.
    9. Известная непроходимость желчных протоков.
    10. Подозреваемый или доказанный рак печени.
    11. Любой другой тип заболевания печени, кроме НАСГ.
13. Субъект с уровнем АЛТ в сыворотке выше 300 единиц на литр (Ед/л) при скрининге.
14. Субъект с уровнем креатинина в сыворотке 1,5 мг/дл или выше при скрининге.
15. Субъект, принимающий какие-либо рецептурные или безрецептурные лекарства или растительные лекарственные средства, которые, как считается, улучшают или лечат НАСГ, заболевания печени или ожирение в течение периода, начинающегося за 30 дней до рандомизации. Субъекты, которые принимают витамин Е или омега-3 жирные кислоты, могут продолжать их прием.
16. Субъект перенес серьезную операцию в течение 8 недель до дня 0, серьезную травму или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
17. Субъект с отведением желчи в анамнезе.
18. Субъект с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека.
19. Субъект с активным серьезным заболеванием с вероятной ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет.
20. Субъект злоупотреблял активными веществами, в том числе ингаляционными или инъекционными наркотиками, за год до скрининга.
21. Субъект с клинически значимым и неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием (например, неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), застойной сердечной недостаточностью II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, серьезной сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, или заболеванием периферических сосудов степени II или выше в течение 12 месяцев до дня 0.
22. Субъект участвовал в испытании нового исследуемого препарата (IND) за 30 дней до рандомизации.
23. Субъект имеет клинически значимое медицинское или психиатрическое заболевание, которое считается высоким риском для участия в исследовательском исследовании.
24. У субъекта есть любое другое состояние, которое, по мнению Исследователя, может препятствовать соблюдению или препятствовать завершению исследования.
25. Субъект ранее подвергался воздействию GR MD 02.
26. Субъект с известной аллергией на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ.
27. Субъект со злокачественным заболеванием (кроме базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи и рака шейки матки in situ) с последующим наблюдением в течение как минимум 5 лет без рецидивов.
28. При скрининговом обследовании у субъекта обнаружены отклонения на рентгенограмме грудной клетки, указывающие на острое или хроническое заболевание легких.