Étude de phase 1 pour évaluer l'innocuité du GR-MD-02 chez les sujets atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH) et de fibrose avancée

Critère d'intégration:

Les sujets répondant à tous les critères suivants seront considérés pour l'admission à l'étude :

1. Comité d'examen institutionnel (le consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB et le langage de confidentialité conformément à la réglementation nationale (par exemple, l'autorisation de la loi sur la portabilité et la responsabilité en matière d'assurance maladie [HIPAA] pour les sites américains) doivent être obtenus auprès du sujet ou d'un représentant légalement autorisé avant toute étude. procédures liées, y compris les évaluations et les tests de dépistage.
2. Le sujet est ≥ 18 ans et < 75 ans au moment du consentement.
3. Le sujet a subi une biopsie hépatique percutanée dans les 12 mois suivant le dépistage qui montre un diagnostic définitif de NASH avec une fibrose hépatique avancée (stade 3 de Brunt).
4. Les hommes et les femmes sexuellement actifs en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (préservatifs, dispositif contraceptif intra-utérin, implants, injectables, abstinence sexuelle ou partenaire vasectomisé) tout au long de leur participation à cette étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. . Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant la première dose. Les femmes post-ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Le sujet est une femme enceinte ou allaitante.
2. Sujet ayant une consommation d'alcool actuelle et importante ou des antécédents de consommation importante d'alcool pendant une période de plus de 3 mois consécutifs à tout moment dans l'année précédant le dépistage. Une consommation importante d'alcool est définie comme plus de 20 grammes par jour chez les femmes et plus de 30 grammes par jour chez les hommes, en moyenne (une consommation standard aux États-Unis est considérée comme étant de 14 grammes d'alcool).
3. Le sujet est incapable de quantifier de manière fiable la consommation d'alcool sur la base du jugement du médecin de l'étude locale.
4. Le sujet utilise des médicaments historiquement associés à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) (amiodarone, méthotrexate, glucocorticoïdes systémiques, tétracyclines, tamoxifène, œstrogènes à des doses supérieures à celles utilisées pour le remplacement hormonal, stéroïdes anabolisants, acide valproïque et autres hépatotoxines connues) pendant plus de 2 semaines dans l'année précédant la sélection.
5. Le sujet nécessite l'utilisation de médicaments à fenêtre thérapeutique étroite métabolisés par le CYP3A4 tels que les opioïdes à action rapide (alfentanil et fentanyl), les médicaments immunosuppresseurs (cyclosporine, sirolimus et tacrolimus), certains agents cardiovasculaires (ergotamine, quinidine et dihydroergotamine), et certains agents psychotropes (pimozide).
6. - Le sujet a déjà subi ou a prévu (pendant la période d'étude) une chirurgie bariatrique (par exemple, gastroplastie, pontage gastrique de Roux-en-Y).
7. - Le sujet a une infection concomitante, y compris des diagnostics de fièvre d'origine inconnue et des preuves d'une possible septicémie du cathéter central (les sujets doivent être apyrétiques au début du traitement).
8. Sujet avec un nombre de plaquettes inférieur à 100 000/mm3 lors du dépistage.

9. Sujet présentant des signes cliniques de décompensation hépatique tel que défini par la présence de l'une des anomalies suivantes lors du dépistage :

   1. Albumine sérique inférieure à 3,5 grammes/décilitre (g/dL).
   2. Un INR supérieur à 1,1.
   3. Bilirubine directe supérieure à 1,3 milligrammes par décilitre (mg/dL).
10. Le sujet a des antécédents de varices œsophagiennes hémorragiques, d'ascite ou d'encéphalopathie hépatique
11. Le sujet a des antécédents d'hépatite C. Les patients trouvés lors du dépistage comme ayant des anticorps contre l'hépatite C, même si la PCR est négative pour l'ARN du VHC, sont exclus de cette étude.

12. Le sujet présente des signes d'autres formes de maladie hépatique chronique :

    1. Hépatite B telle que définie par la présence d'antigène de surface de l'hépatite B.
    2. Preuve d'une maladie hépatique auto-immune en cours telle que définie par une histologie hépatique compatible.
    3. Cirrhose biliaire primitive telle que définie par la présence d'au moins 2 de ces critères (i) Preuve biochimique de cholestase basée principalement sur l'élévation de la phosphatase alcaline (ii) Présence d'anticorps anti-mitochondrial (iii) Preuve histologique de cholangite destructrice non suppurative et destruction des voies biliaires.
    4. Cholangite sclérosante primitive.
    5. La maladie de Wilson telle que définie par la céruloplasmine en dessous des limites de l'histologie hépatique normale et compatible.
    6. Déficit en alpha-1-antitrypsine tel que défini par les caractéristiques diagnostiques de l'histologie hépatique (confirmé par un taux d'alpha-1 antitrypsine inférieur à la normale ; exclusion à la discrétion du médecin de l'étude).
    7. Antécédents d'hémochromatose ou de surcharge en fer définie par la présence de fer colorable 3+ ou 4+ sur la biopsie hépatique.
    8. Maladie hépatique d'origine médicamenteuse telle que définie sur la base d'une exposition et d'un historique typiques.
    9. Obstruction connue des voies biliaires.
    10. Cancer du foie suspecté ou avéré.
    11. Tout autre type de maladie du foie autre que la NASH.
13. Sujet avec ALT sérique supérieure à 300 unités par litre (U/L) lors du dépistage.
14. Sujet avec une créatinine sérique de 1,5 mg/dL ou plus lors du dépistage.
15. Sujet utilisant tout médicament sur ordonnance ou en vente libre ou remède à base de plantes censé améliorer ou traiter la NASH ou les maladies du foie ou l'obésité au cours de la période commençant 30 jours avant la randomisation. Les sujets qui utilisent de la vitamine E ou des acides gras oméga-3 peuvent continuer leur utilisation.
16. - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant le jour 0, une blessure traumatique importante ou une anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
17. Sujet ayant des antécédents de dérivation biliaire.
18. Sujet avec une positivité connue pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
19. Sujet avec une maladie grave active avec une espérance de vie probable de moins de 5 ans.
20. Sujet ayant abusé de substances actives, y compris des drogues inhalées ou injectables, au cours de l'année précédant le dépistage.
21. Sujet qui a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée (par exemple, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, angor instable), une insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association, une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ou une maladie vasculaire périphérique de grade II ou plus dans les 12 mois avant le Jour 0.
22. - Le sujet a participé à un essai de nouveau médicament expérimental (IND) dans les 30 jours précédant la randomisation.
23. Le sujet a une condition médicale ou psychiatrique cliniquement significative considérée comme un risque élevé pour la participation à une étude expérimentale.
24. Le sujet a toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la conformité ou entraverait l'achèvement de l'étude.
25. Le sujet a déjà été exposé au GR MD 02.
26. Sujet présentant des allergies connues au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients.
27. - Sujet atteint d'une maladie maligne (autre que carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau et carcinome in situ du col de l'utérus) avec au moins 5 ans de suivi ne montrant aucune récidive.
28. Le sujet a une radiographie pulmonaire anormale indiquant une maladie pulmonaire aiguë ou chronique lors de l'examen de dépistage.