Studio di fase 1 per valutare la sicurezza di GR-MD-02 in soggetti con steatoepatite non alcolica (NASH) e fibrosi avanzata

Criterio di inclusione:

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri saranno presi in considerazione per l'ammissione allo studio:

1. Institutional Review Board (l'IRB ha approvato il consenso informato scritto e il linguaggio sulla privacy secondo la normativa nazionale (ad es. autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] per i siti statunitensi) deve essere ottenuto dal soggetto o dal rappresentante legalmente autorizzato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio, comprese valutazioni e test di screening.
2. Il soggetto ha un'età ≥ 18 anni e < 75 anni al momento del consenso.
3. Il soggetto ha subito una biopsia epatica percutanea entro 12 mesi dallo screening che mostra una diagnosi definitiva di NASH con fibrosi epatica avanzata (Brunt stadio 3).
4. Maschi e femmine sessualmente attivi in ​​età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (preservativi, dispositivo contraccettivo intrauterino, impianti, iniettabili, astinenza sessuale o partner vasectomizzato) durante la loro partecipazione a questo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni prima della prima dose. Le donne in post-menopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate potenzialmente non fertili.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Il soggetto è una donna incinta o in allattamento.
2. - Soggetti con consumo di alcol attuale e significativo o una storia di consumo significativo di alcol per un periodo superiore a 3 mesi consecutivi in ​​​​qualsiasi momento entro 1 anno prima dello screening. Il consumo significativo di alcol è definito come più di 20 grammi al giorno nelle donne e più di 30 grammi al giorno nei maschi, in media (una bevanda standard negli Stati Uniti è considerata di 14 grammi di alcol).
3. Il soggetto non è in grado di quantificare in modo affidabile il consumo di alcol in base al giudizio del medico locale dello studio.
4. Il soggetto utilizza farmaci storicamente associati alla steatosi epatica non alcolica (NAFLD) (amiodarone, metotrexato, glucocorticoidi sistemici, tetracicline, tamoxifene, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate per la sostituzione ormonale, steroidi anabolizzanti, acido valproico e altre epatotossine note) per più di 2 settimane nell'anno prima dello screening.
5. Il soggetto richiede l'uso di farmaci con una finestra terapeutica ristretta metabolizzati dal CYP3A4 come oppioidi ad azione rapida (alfentanil e fentanil), farmaci immunosoppressori (ciclosporina, sirolimus e tacrolimus), alcuni agenti cardiovascolari (ergotamina, chinidina e diidroergotamina) e determinati agenti psicotropi (pimozide).
6. - Il soggetto ha precedentemente o ha pianificato (durante il periodo di studio) un intervento di chirurgia bariatrica (ad esempio, gastroplastica, bypass gastrico Roux-en-Y).
7. - Il soggetto presenta un'infezione concomitante, inclusa diagnosi di febbre di origine sconosciuta e evidenza di possibile sepsi della linea centrale (i soggetti devono essere afebbrili all'inizio della terapia).
8. Soggetto con conta piastrinica inferiore a 100.000/mm3 allo screening.

9. Soggetto con evidenza clinica di scompenso epatico come definito dalla presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie allo Screening:

   1. Albumina sierica inferiore a 3,5 grammi/decilitro (g/dL).
   2. Un INR maggiore di 1,1.
   3. Bilirubina diretta superiore a 1,3 milligrammi per decilitro (mg/dL).
10. Il soggetto ha una storia di varici esofagee sanguinanti, ascite o encefalopatia epatica
11. Il soggetto ha una storia di epatite C. I pazienti trovati allo screening per avere anticorpi dell'epatite C, anche se PCR negativi per HCV RNA, sono esclusi da questo studio.

12. Il soggetto ha evidenza di altre forme di malattia epatica cronica:

    1. Epatite B definita dalla presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B.
    2. Evidenza di malattia epatica autoimmune in corso come definita dall'istologia epatica compatibile.
    3. Cirrosi biliare primitiva come definita dalla presenza di almeno 2 di questi criteri (i) Evidenza biochimica di colestasi basata principalmente sull'aumento della fosfatasi alcalina (ii) Presenza di anticorpi anti-mitocondriale (iii) Evidenza istologica di colangite distruttiva non suppurativa e distruzione del dotti biliari.
    4. Colangite sclerosante primitiva.
    5. Malattia di Wilson come definita da ceruloplasmina al di sotto dei limiti dell'istologia epatica normale e compatibile.
    6. Deficit di alfa-1-antitripsina come definito dalle caratteristiche diagnostiche nell'istologia epatica (confermato da livello di alfa-1 antitripsina inferiore al normale; esclusione a discrezione del medico dello studio).
    7. Storia di emocromatosi o sovraccarico di ferro come definito dalla presenza di ferro colorabile 3+ o 4+ sulla biopsia epatica.
    8. Malattia epatica indotta da farmaci definita sulla base dell'esposizione tipica e della storia.
    9. Ostruzione nota del dotto biliare.
    10. Cancro al fegato sospetto o accertato.
    11. Qualsiasi altro tipo di malattia del fegato diversa dalla NASH.
13. Soggetto con ALT sierica superiore a 300 unità per litro (U/L) allo screening.
14. Soggetto con creatinina sierica di 1,5 mg/dL o superiore allo Screening.
15. Soggetto che utilizza qualsiasi farmaco da prescrizione o da banco o rimedio a base di erbe che si ritiene migliori o tratti la NASH o le malattie del fegato o l'obesità durante il periodo che inizia 30 giorni prima della randomizzazione. I soggetti che stanno utilizzando la vitamina E o gli acidi grassi omega-3 possono continuare il loro uso.
16. Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima del giorno 0, lesione traumatica significativa o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
17. Soggetto con una storia di deviazione biliare.
18. Soggetto con positività nota per infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana.
19. Soggetto con una malattia medica attiva e grave con probabile aspettativa di vita inferiore a 5 anni.
20. Soggetto con abuso di sostanze attive, inclusi farmaci per inalazione o iniezione, nell'anno precedente allo screening.
21. Soggetto con malattia cardiovascolare clinicamente significativa e non controllata (p. es., ipertensione incontrollata, infarto del miocardio, angina instabile), insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association, grave aritmia cardiaca che richieda farmaci o malattia vascolare periferica di grado II o superiore entro 12 anni mesi prima del giorno 0.
22. Il soggetto ha partecipato a uno studio sperimentale su un nuovo farmaco (IND) nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
23. - Il soggetto ha una condizione medica o psichiatrica clinicamente significativa considerata ad alto rischio per la partecipazione a uno studio sperimentale.
24. - Il soggetto ha qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe la conformità o ostacolerebbe il completamento dello studio.
25. Il soggetto è stato precedentemente esposto a GR MD 02.
26. - Soggetto con allergie note al farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
27. Soggetto con malattia maligna (diversa dal carcinoma a cellule basali e squamose della pelle e dal carcinoma in situ della cervice) con almeno 5 anni di follow-up che non mostrino recidiva.
28. Il soggetto ha una radiografia del torace anormale indicativa di malattia polmonare acuta o cronica all'esame di screening.