Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit von GR-MD-02 bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und fortgeschrittener Fibrose

Einschlusskriterien:

Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen, werden für die Zulassung zum Studium berücksichtigt:

1. Institutional Review Board (vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung und Datenschutzsprache gemäß nationaler Vorschriften (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] Autorisierung für US-Standorte) muss vor allen studienbezogenen Verfahren vom Probanden oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt werden, einschließlich Screening-Bewertungen und -Tests.
2. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre und < 75 Jahre alt.
3. Das Subjekt hat innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening eine perkutane Leberbiopsie erhalten, die eine endgültige Diagnose von NASH mit fortgeschrittener Leberfibrose (Brunt-Stadium 3) zeigt.
4. Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während ihrer Teilnahme an dieser Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung (Kondome, intrauterine Verhütungsmittel, Implantate, Injektionen, sexuelle Abstinenz oder vasektomierter Partner) zu verwenden . Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Das Subjekt ist eine schwangere oder stillende Frau.
2. Proband mit aktuellem, signifikantem Alkoholkonsum oder einer Vorgeschichte von signifikantem Alkoholkonsum für einen Zeitraum von mehr als 3 aufeinanderfolgenden Monaten zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening. Als signifikanter Alkoholkonsum gelten durchschnittlich mehr als 20 Gramm pro Tag bei Frauen und mehr als 30 Gramm pro Tag bei Männern (ein Standardgetränk in den USA gilt als 14 Gramm Alkohol).
3. Das Subjekt ist nicht in der Lage, den Alkoholkonsum basierend auf dem Urteil des lokalen Studienarztes zuverlässig zu quantifizieren.
4. Das Subjekt verwendet Medikamente, die historisch mit der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) in Verbindung gebracht wurden (Amiodaron, Methotrexat, systemische Glukokortikoide, Tetracycline, Tamoxifen, Östrogene in Dosen, die höher sind als die für den Hormonersatz verwendeten, anabole Steroide, Valproinsäure und andere bekannte Hepatotoxine) für mehr als 2 Wochen im Jahr vor dem Screening.
5. Das Subjekt benötigt Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster, die von CYP3A4 metabolisiert werden, wie schnell wirkende Opioide (Alfentanil und Fentanyl), Immunsuppressiva (Cyclosporin, Sirolimus und Tacrolimus), einige kardiovaskuläre Mittel (Ergotamin, Chinidin und Dihydroergotamin) und ausgewählte Psychopharmaka (Pimozid).
6. Der Proband hat zuvor eine bariatrische Operation (z. B. Gastroplastik, Roux-en-Y-Magenbypass) durchgeführt oder geplant (während des Studienzeitraums).
7. Das Subjekt hat eine gleichzeitige Infektion, einschließlich Diagnosen von Fieber unbekannter Ursache und Hinweise auf eine mögliche Zentralliniensepsis (die Subjekte müssen zu Beginn der Therapie fieberfrei sein).
8. Proband mit einer Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3 beim Screening.

9. Subjekt mit klinischen Anzeichen einer Leberdekompensation, definiert durch das Vorhandensein einer der folgenden Anomalien beim Screening:

   1. Serumalbumin weniger als 3,5 Gramm/Deziliter (g/dL).
   2. Ein INR größer als 1,1.
   3. Direktes Bilirubin von mehr als 1,3 Milligramm pro Deziliter (mg/dl).
10. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von blutenden Ösophagusvarizen, Aszites oder hepatischer Enzephalopathie
11. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Hepatitis C. Patienten, bei denen beim Screening festgestellt wurde, dass sie Hepatitis-C-Antikörper haben, selbst wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist, werden von dieser Studie ausgeschlossen.

12. Der Proband hat Hinweise auf andere Formen einer chronischen Lebererkrankung:

    1. Hepatitis B, wie durch das Vorhandensein von Hepatitis B-Oberflächenantigen definiert.
    2. Nachweis einer anhaltenden autoimmunen Lebererkrankung, wie durch kompatible Leberhistologie definiert.
    3. Primäre biliäre Zirrhose, definiert durch das Vorhandensein von mindestens 2 dieser Kriterien (i) Biochemischer Nachweis einer Cholestase, hauptsächlich basierend auf einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase (ii) Vorhandensein von anti-mitochondrialen Antikörpern (iii) Histologischer Nachweis einer nichteitrigen destruktiven Cholangitis und Zerstörung der interlobulären Gallengänge.
    4. Primär sklerosierende Cholangitis.
    5. Morbus Wilson, definiert durch Ceruloplasmin, unterhalb der Grenzen einer normalen und kompatiblen Leberhistologie.
    6. Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, definiert durch diagnostische Merkmale in der Leberhistologie (bestätigt durch Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel unter dem Normalwert; Ausschluss nach Ermessen des Studienarztes).
    7. Vorgeschichte von Hämochromatose oder Eisenüberladung, definiert durch das Vorhandensein von 3+ oder 4+ färbbarem Eisen in der Leberbiopsie.
    8. Arzneimittelinduzierte Lebererkrankung, definiert auf der Grundlage der typischen Exposition und Anamnese.
    9. Bekannte Gallengangsobstruktion.
    10. Verdacht auf oder nachgewiesenen Leberkrebs.
    11. Jede andere Art von Lebererkrankung außer NASH.
13. Proband mit Serum-ALT von mehr als 300 Einheiten pro Liter (U/L) beim Screening.
14. Proband mit Serumkreatinin von 1,5 mg/dL oder mehr beim Screening.
15. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten oder pflanzlichen Heilmitteln, von denen angenommen wird, dass sie NASH oder Lebererkrankungen oder Fettleibigkeit während des Zeitraums verbessern oder behandeln, der 30 Tage vor der Randomisierung beginnt. Personen, die Vitamin E oder Omega-3-Fettsäuren verwenden, können ihre Verwendung fortsetzen.
16. Der Proband hatte innerhalb von 8 Wochen vor Tag 0 eine größere Operation, eine signifikante traumatische Verletzung oder erwartete Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
17. Subjekt mit einer Vorgeschichte von Gallenabzweigung.
18. Proband mit bekannter Positivität für eine Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
19. Subjekt mit einer aktiven, schweren Erkrankung mit einer wahrscheinlichen Lebenserwartung von weniger als 5 Jahren.
20. Subjekt mit Wirkstoffmissbrauch, einschließlich Inhalations- oder Injektionsdrogen, im Jahr vor dem Screening.
21. Subjekt mit klinisch signifikanter und unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris), dekompensierter Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association, schwerer Herzrhythmusstörung, die eine Medikation erfordert, oder peripherer Gefäßerkrankung Grad II oder höher innerhalb von 12 Monate vor Tag 0.
22. Der Proband hat in den 30 Tagen vor der Randomisierung an einer IND-Studie (Investigational New Drug) teilgenommen.
23. Der Proband hat einen klinisch signifikanten medizinischen oder psychiatrischen Zustand, der als hohes Risiko für die Teilnahme an einer Prüfstudie angesehen wird.
24. Der Proband hat einen anderen Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers die Einhaltung oder den Abschluss der Studie behindern würde.
25. Das Subjekt war zuvor GR MD 02 ausgesetzt.
26. Proband mit bekannten Allergien gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe.
27. Subjekt mit bösartiger Erkrankung (außer Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut und In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses) mit mindestens 5-jähriger Nachbeobachtung, die kein Wiederauftreten zeigt.
28. Das Subjekt hat bei der Screening-Untersuchung eine abnormale Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die auf eine akute oder chronische Lungenerkrankung hinweist.