Badanie fazy 1 oceniające bezpieczeństwo GR-MD-02 u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH) i zaawansowanym zwłóknieniem

Kryteria przyjęcia:

Osoby spełniające wszystkie poniższe kryteria będą brane pod uwagę przy przyjęciu do badania:

1. Institutional Review Board (zatwierdzona przez IRB pisemna świadoma zgoda i język dotyczący prywatności zgodnie z przepisami krajowymi (np. autoryzacja Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] dla ośrodków w USA) należy uzyskać od uczestnika lub prawnie upoważnionego przedstawiciela przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem, w tym ocen i testów przesiewowych.
2. Uczestnik ma ≥ 18 lat i < 75 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Pacjent miał przezskórną biopsję wątroby w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego, która wykazała definitywną diagnozę NASH z zaawansowanym (stadium 3 Brunta) zwłóknieniem wątroby.
4. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (prezerwatywy, wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna, implanty, wstrzyknięcia, abstynencja seksualna lub partner po wazektomii) przez cały udział w tym badaniu i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku . Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki. Kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczone z badania:

1. Podmiotem jest kobieta w ciąży lub karmiąca.
2. Osoba, która obecnie spożywa znaczne ilości alkoholu lub w przeszłości spożywała znaczne ilości alkoholu przez okres dłuższy niż 3 kolejne miesiące w dowolnym czasie w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym. Znaczne spożycie alkoholu definiuje się jako średnio ponad 20 gramów dziennie u kobiet i ponad 30 gramów dziennie u mężczyzn (standardowy napój w USA to 14 gramów alkoholu).
3. Podmiot nie jest w stanie wiarygodnie określić ilościowo spożycia alkoholu w oparciu o opinię lokalnego lekarza prowadzącego badanie.
4. Podmiot zażywa leki historycznie związane z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) (amiodaron, metotreksat, ogólnoustrojowe glukokortykoidy, tetracykliny, tamoksyfen, estrogeny w dawkach większych niż stosowane w hormonalnej terapii zastępczej, sterydy anaboliczne, kwas walproinowy i inne znane hepatotoksyny) przez ponad 2 tygodnie w roku poprzedzającym badanie przesiewowe.
5. Pacjent wymaga stosowania leków o wąskim oknie terapeutycznym metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak szybko działające opioidy (alfentanyl i fentanyl), leki immunosupresyjne (cyklosporyna, syrolimus i takrolimus), niektóre leki sercowo-naczyniowe (ergotamina, chinidyna i dihydroergotamina) oraz wybrane leki psychotropowe (pimozyd).
6. Pacjent miał wcześniej lub planował (podczas okresu badania) operację bariatryczną (np. plastykę żołądka, pomostowanie żołądka Roux-en-Y).
7. Pacjent ma współistniejącą infekcję, w tym zdiagnozowaną gorączkę nieznanego pochodzenia i dowody możliwej sepsy centralnej (pacjenci muszą być bez gorączki na początku terapii).
8. Pacjent z liczbą płytek krwi poniżej 100 000/mm3 podczas badania przesiewowego.

9. Osoba z klinicznymi dowodami dekompensacji czynności wątroby, zdefiniowaną jako obecność którejkolwiek z następujących nieprawidłowości podczas badania przesiewowego:

   1. Albumina w surowicy poniżej 3,5 grama/dl (g/dl).
   2. INR większy niż 1,1.
   3. Stężenie bilirubiny bezpośredniej powyżej 1,3 miligrama na decylitr (mg/dl).
10. Podmiot ma historię krwawienia z żylaków przełyku, wodobrzusza lub encefalopatii wątrobowej
11. Pacjent ma historię wirusowego zapalenia wątroby typu C. Pacjenci, u których podczas badań przesiewowych wykryto przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, nawet w przypadku negatywnego wyniku PCR dla RNA HCV, są wykluczeni z tego badania.

12. Podmiot ma dowody na inne formy przewlekłej choroby wątroby:

    1. Zapalenie wątroby typu B określone na podstawie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B.
    2. Dowody na trwającą autoimmunologiczną chorobę wątroby, jak zdefiniowano na podstawie zgodnej histologii wątroby.
    3. Pierwotna marskość żółciowa zdefiniowana na podstawie obecności co najmniej 2 z tych kryteriów (i) biochemiczne objawy cholestazy oparte głównie na zwiększeniu aktywności fosfatazy alkalicznej (ii) obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych (iii) histologiczne dowody na nieropne destrukcyjne zapalenie dróg żółciowych i zniszczenie międzyzrazikowych drogi żółciowe.
    4. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
    5. Choroba Wilsona zdefiniowana przez ceruloplazminę poniżej granic prawidłowej i zgodnej histologii wątroby.
    6. Niedobór alfa-1-antytrypsyny określony na podstawie cech diagnostycznych w badaniu histologicznym wątroby (potwierdzony przez poziom alfa-1-antytrypsyny niższy niż normalnie; wykluczenie według uznania lekarza prowadzącego badanie).
    7. Historia hemochromatozy lub przeciążenia żelazem, jak zdefiniowano na podstawie obecności żelaza barwiącego się na poziomie 3+ lub 4+ w biopsji wątroby.
    8. Polekowa choroba wątroby zdefiniowana na podstawie typowej ekspozycji i wywiadu.
    9. Znana niedrożność dróg żółciowych.
    10. Podejrzenie lub potwierdzony rak wątroby.
    11. Każdy inny rodzaj choroby wątroby inny niż NASH.
13. Pacjent z ALT w surowicy powyżej 300 jednostek na litr (U/l) podczas badania przesiewowego.
14. Pacjent ze stężeniem kreatyniny w surowicy 1,5 mg/dl lub wyższym podczas badania przesiewowego.
15. Pacjent stosujący jakiekolwiek leki na receptę lub dostępne bez recepty lub środki ziołowe, które, jak się uważa, poprawiają lub leczą NASH, choroby wątroby lub otyłość w okresie rozpoczynającym się 30 dni przed randomizacją. Osoby stosujące witaminę E lub kwasy tłuszczowe omega-3 mogą kontynuować ich stosowanie.
16. Uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 8 tygodni przed Dniem 0, poważnym urazem lub przewidywał potrzebę poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
17. Podmiot z historią odprowadzenia żółci.
18. Podmiot ze znanym pozytywnym wynikiem zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności.
19. Osoba z aktywną, poważną chorobą medyczną, z prawdopodobną oczekiwaną długością życia krótszą niż 5 lat.
20. Podmiot nadużywający substancji czynnych, w tym leków wziewnych lub iniekcyjnych, w roku poprzedzającym badanie przesiewowe.
21. Pacjent, u którego występuje klinicznie istotna i niekontrolowana choroba układu krążenia (np. niekontrolowane nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna), zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub choroba naczyń obwodowych stopnia II lub wyższego w ciągu 12 miesięcy przed Dniem 0.
22. Pacjent brał udział w badaniu nowego leku (IND) w ciągu 30 dni przed randomizacją.
23. Uczestnik ma klinicznie istotny stan medyczny lub psychiatryczny, który jest uważany za wysokiego ryzyka dla udziału w badaniu naukowym.
24. Uczestnik ma jakikolwiek inny stan, który w opinii Badacza utrudniałby przestrzeganie zaleceń lub utrudniałby ukończenie badania.
25. Podmiot był wcześniej narażony na GR MD 02.
26. Osoba ze znaną alergią na badany lek lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
27. Pacjent z chorobą nowotworową (inną niż rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz rak in situ szyjki macicy), u którego co najmniej 5-letnia obserwacja nie wykazała nawrotu.
28. Podmiot ma nieprawidłowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej wskazujące na ostrą lub przewlekłą chorobę płuc w badaniu przesiewowym.