Studie fáze 1 k vyhodnocení bezpečnosti GR-MD-02 u subjektů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH) a pokročilou fibrózou

Kritéria pro zařazení:

Pro přijetí ke studiu budou považováni subjekty splňující všechna následující kritéria:

1. Institutional Review Board (Informovaný souhlas schválený IRB a jazyk ochrany osobních údajů podle národních předpisů (např. autorizace Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] pro weby v USA) je nutné získat od subjektu nebo jeho zákonně oprávněného zástupce před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií, včetně screeningových hodnocení a testů.
2. Subjekt je ve věku ≥ 18 let a < 75 let v době udělení souhlasu.
3. Subjekt měl perkutánní jaterní biopsii do 12 měsíců od screeningu, která ukazuje definitivní diagnózu NASH s pokročilou (Bruntovo stadium 3) jaterní fibrózou.
4. Sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (kondomy, nitroděložní antikoncepční tělísko, implantáty, injekce, sexuální abstinence nebo vasektomie partnera) po celou dobu své účasti v této studii a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku . Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před první dávkou. Ženy po menopauze musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeny:

1. Subjektem je březí nebo kojící žena.
2. Subjekt se současnou významnou konzumací alkoholu nebo s anamnézou významné konzumace alkoholu po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce kdykoli během 1 roku před screeningem. Významná spotřeba alkoholu je definována jako více než 20 gramů denně u žen a více než 30 gramů denně u mužů v průměru (za standardní nápoj v USA se považuje 14 gramů alkoholu).
3. Subjekt není schopen spolehlivě kvantifikovat spotřebu alkoholu na základě úsudku lékaře místní studie.
4. Subjekt užívá léky historicky spojené s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) (amiodaron, metotrexát, systémové glukokortikoidy, tetracykliny, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších než ty, které se používají k hormonální substituci, anabolické steroidy, kyselina valproová a další známé hepatotoxiny) déle než 2 týdny v roce před screeningem.
5. Subjekt vyžaduje použití léků s úzkým terapeutickým oknem metabolizovaných CYP3A4, jako jsou rychle působící opioidy (alfentanil a fentanyl), imunosupresiva (cyklosporin, sirolimus a takrolimus), některá kardiovaskulární činidla (ergotamin, chinidin a dihydroergotamin) a vybrané psychotropní látky (pimozid).
6. Subjekt již dříve nebo plánoval (během období studie) bariatrickou operaci (např. gastroplastiku, Roux-en-Y bypass žaludku).
7. Subjekt má souběžnou infekci včetně diagnóz horečky neznámého původu a známky možné centrální sepse (subjekty musí být na začátku terapie afebrilní).
8. Subjekt s počtem krevních destiček pod 100 000/mm3 při screeningu.

9. Subjekt s klinickými známkami jaterní dekompenzace, jak je definována přítomností kterékoli z následujících abnormalit při screeningu:

   1. Sérový albumin méně než 3,5 gramů/decilitr (g/dl).
   2. INR vyšší než 1,1.
   3. Přímý bilirubin vyšší než 1,3 miligramů na decilitr (mg/dl).
10. Subjekt má v anamnéze krvácející jícnové varixy, ascites nebo jaterní encefalopatii
11. Subjekt měl v anamnéze hepatitidu C. Pacienti, u kterých bylo při screeningu zjištěno, že mají protilátky proti hepatitidě C, i když PCR negativní na HCV RNA, jsou z této studie vyloučeni.

12. Subjekt má důkazy o jiných formách chronického onemocnění jater:

    1. Hepatitida B definovaná přítomností povrchového antigenu hepatitidy B.
    2. Důkaz probíhajícího autoimunitního onemocnění jater, jak je definováno kompatibilní histologií jater.
    3. Primární biliární cirhóza definovaná přítomností alespoň 2 z těchto kritérií (i) Biochemický důkaz cholestázy založený hlavně na zvýšení alkalické fosfatázy (ii) Přítomnost antimitochondriálních protilátek (iii) Histologický důkaz nehnisavé destruktivní cholangitidy a destrukce interlobulární žlučovody.
    4. Primární sklerotizující cholangitida.
    5. Wilsonova choroba definovaná ceruloplasminem pod hranicemi normální a kompatibilní jaterní histologie.
    6. Deficit alfa-1-antitrypsinu definovaný diagnostickými znaky v histologii jater (potvrzený hladinou alfa-1 antitrypsinu nižší než normální; vyloučení podle uvážení lékaře studie).
    7. Hemochromatóza nebo přetížení železem v anamnéze, jak je definováno přítomností 3+ nebo 4+ zabarvitelného železa v jaterní biopsii.
    8. Lékové onemocnění jater definované na základě typické expozice a anamnézy.
    9. Známá obstrukce žlučovodů.
    10. Podezřelá nebo prokázaná rakovina jater.
    11. Jakýkoli jiný typ onemocnění jater než NASH.
13. Subjekt se sérovou ALT vyšší než 300 jednotek na litr (U/L) při screeningu.
14. Subjekt se sérovým kreatininem 1,5 mg/dl nebo vyšším při screeningu.
15. Subjekt užívá jakýkoli lék na předpis nebo volně prodejný lék nebo rostlinný přípravek, o kterých se předpokládá, že zlepšují nebo léčí NASH nebo onemocnění jater nebo obezitu během období začínajícího 30 dní před randomizací. Subjekty, které užívají vitamín E nebo omega-3 mastné kyseliny, mohou v užívání pokračovat.
16. Subjekt měl během studie velký chirurgický zákrok během 8 týdnů před dnem 0, významné traumatické poranění nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku.
17. Subjekt s anamnézou odklonu žluči.
18. Subjekt se známou pozitivitou na infekci virem lidské imunodeficience.
19. Subjekt s aktivním závažným onemocněním s pravděpodobnou délkou života méně než 5 let.
20. Subjekt se zneužíváním účinných látek, včetně inhalačních nebo injekčních drog, v roce před screeningem.
21. Subjekt, který má klinicky významné a nekontrolované kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolovaná hypertenze, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris), městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší podle New York Heart Association, závažnou srdeční arytmii vyžadující léčbu nebo periferní vaskulární onemocnění stupně II nebo vyšší do 12 let měsíce před dnem 0.
22. Subjekt se 30 dní před randomizací účastnil výzkumného hodnocení nového léku (IND).
23. Subjekt má klinicky významný zdravotní nebo psychiatrický stav považovaný za vysoké riziko pro účast ve výzkumné studii.
24. Subjekt má jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil dodržování nebo bránil dokončení studie.
25. Subjekt byl již dříve vystaven GR MD 02.
26. Subjekt se známou alergií na studované léčivo nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
27. Subjekt s maligním onemocněním (jiným než bazaliom a spinocelulární karcinom kůže a in situ karcinom děložního čípku) s alespoň 5letým sledováním bez recidivy.
28. Subjekt má abnormální rentgen hrudníku svědčící pro akutní nebo chronické onemocnění plic při screeningovém vyšetření.