Virus DNX2401 ja Temozolomide toistuvassa glioblastoomassa (D24GBM)
Vaiheen I koe DNX-2401:n (aiemmin nimeltään Delta-24-RGD) onkolyyttisen adenoviruksen yhdistelmästä lyhyen temozolomidijakson kanssa glioblastooman hoitoon ensimmäisen uusiutumisen yhteydessä
Vaiheen I kokeilu, yksikeskinen, hallitsematon. DNX2401:n kasvaimensisäinen injektio tai intramuraalinen (resektoituun kasvainonteloon) aivokudokseen seuraa enintään kaksi 28 päivän sykliä oraalista temotsolomidia (TMZ) 7 päivän ja 7 päivän tauon jälkeen yhdistelmän turvallisuuden arvioimiseksi. Kahden täyden TMZ-syklin loppuun saattaminen riippuu toleranssista ja toksisuudesta.
Viruksen käytön perusteet kemoterapian kanssa alkavat monissa glioblastooman (GBM) kliinisissä tutkimuksissa saaduilla kokemuksilla sekä tämän taudin monoterapian suuresta vaikeudesta että terapeuttisen viruksen rajoituksista. Parhaat kliiniset tulokset viime vuosina on saavutettu yhdistämällä useita terapeuttisia ponnisteluja, mukaan lukien maksimaalinen resektio ja kemoterapia, immunoterapia ja kohdennettuja hoitoja.
Kokeilusuunnitelmassamme ehdotetusta DNX-2401:n ja TMZ:n synergiasta on erittäin vahvaa prekliinistä tietoa. TMZ:n annostiheät kaaviot, kuten se, jota käytämme, on kehitetty o6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasin (MGMT) kyllästämiseksi. Tähän mennessä julkaistut tulokset ovat osoittaneet kohtuullista myrkyllisyyttä, vaikkakin vaatimattomalla tehokkuudella', nämä järjestelmät ovat nyt vaiheen III kokeissa. Lisäksi TMZ:n laukaisema autofagia voisi auttaa viruksen replikaatiota kasvainsoluissa 11.
Viimeinen argumentti tämän viruksen + TMZ-yhdistelmän puolesta on todistettu tehokkuus tappaa GBM-kasvainkantasoluja. In vitro ja eläinmallit ovat osoittaneet, että tämä yhdistelmä on paljon tehokkaampi kuin mikä tahansa hoito yksinään GBM-kantasoluja ja niistä johdettuja kasvaimia vastaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Espanja, 31008
- Clinica Universidad de Navarra
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät antamaan tietoisen suostumuksen ja ovat valmiita noudattamaan kaikkia protokollan menettelyjä.
- Potilaan on tutkijan mielestä kyettävä noudattamaan kaikkia protokollan menettelyjä.
- Ikä 18-75 vuotta.
- Negatiivinen raskaustesti hedelmällisille naisille.
- Potilaalla diagnosoitiin GBM ensimmäisessä uusiutumisessa sädehoidon ja TMZ:n jälkeen. Vähintään sädehoito ja yksi TMZ-sykli on täytynyt suorittaa sen jälkeen.
- Intraoperatiivinen histologinen todentaminen uusiutumisesta on tarpeen sisällyttämisen vahvistamiseksi.
- Karnofskyn suorituskykytila ≥ 70 ennen sisällyttämistä
- Leesio, jonka tutkija pitää resekoitavissa tai stereotaktista biopsiaa varten. Leesion sijainti mahdollistaa injektion ilman viruksen pääsyä kammiojärjestelmään.
- Viimeisen TMZ-syklin on oltava päättynyt vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.
- Täytyy olla riittävä munuaisten, luuytimen ja maksan toiminta.
Poissulkemiskriteerit:
- Vakavat infektiot tai väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vaikea munuaisten, maksan, sydämen tai luuytimen vajaatoiminta, jotka eivät tutkijan kriteerien mukaan salli sisällyttämistä.
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen edellisten 30 päivän aikana.
- Aikaisempi yliherkkyys temotsolomidille tai muille aineosille. Aikaisempi vakava toksisuus temotsolomidille.
- Potilaat, joilla on immuunipuutos, autoimmuunisairaus tai aktiivinen hepatiitti.
- Mikä tahansa lääketieteellinen tai psykologinen tila, joka saattaa häiritä tutkittavan kykyä osallistua tai antaa tietoon perustuva suostumus.
- Kasvain, jossa on useita paikkoja, ellei kaikkia leesioita pidetä resekoitavissa tai kaikkia leesioita yhtä lukuun ottamatta voidaan leikata ja viimeinen voidaan injektoida; diffuusi subependymaalinen leviäminen tai paikka, joka vaatisi injektion kammion kautta.
- Muiden syöpien nykyinen diagnoosi paitsi in situ kohdunkaulansyöpä, ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä. Potilaat, joilla on ollut jokin muu syöpä, ovat kelpoisia, jos heillä ei ole syöpää vähintään kolme vuotta.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset jätetään pois, koska on olemassa riski sikiön kehitykselle rekombinanttiviruksesta, joka sisältää solujen kasvuun ja erilaistumiseen liittyviä geenejä.
- Vaikea luuytimen hypoplasia.
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3 kertaa normaalia laboratorioarvoa korkeampi.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: DNX2401 ja Temozolomide
DNX2401: Virusinjektio aivojen parenkyymiin. Kokonaisannos on 3x1010 vp suspendoituna 1 ml:aan kaikissa tapauksissa. Temotsolomidi: 14 päivää (ikkuna 14-28 päivää) virusinjektion jälkeen potilaat aloittavat hoidon temotsolomidiannoksella 150 mg/m2 28 päivän syklin päivinä 1-7 ja 15-21 (annostiheä suunnitelma 7 päivää) päällä, 7 päivää pois), enintään 2 x 28 päivän jaksoihin asti, jos myrkyllisyyttä ei ole. |
Virusinjektio aivojen parenkyymiin toistuvan glioblastooman patologian vahvistuksen jälkeen. Temotsolomidi suun kautta 14 päivää virusinjektion jälkeen. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisia tapahtumia saaneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
DNX-2401:n ja temotsolomidin yhdistelmän sietokyky arvioidaan neurologisen ja hematologisen tilan perusteella.
Kaikki myrkyllisyys luokitellaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE) -version 4.03 mukaan.
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yhdistelmän tehokkuus: PFS6 ja OS12
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Tarkistetun neuroonkologian arvioinnin (RANO) kriteereiden avulla määritetään taudin etenemiseen kuluva aika, taudin etenemisestä vapaa eloonjääminen 6 kuukauden kohdalla (PFS6), etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani, kokonaiseloonjääminen 12 kuukauden kohdalla (OS12) ja kokonaiseloonjäämisen mediaani. kasvaimensisäisen tai intramuraalisen DNX-2401-injektion ja kahden temotsolomidisyklin jälkeen
|
12 kuukautta
|
|
Kasvaimen vaste
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Tuumorivasteen arvioiminen RANO-kriteereillä
|
12 kuukautta
|
|
Elämänlaatu
Aikaikkuna: 18 kuukautta
|
Elämänlaadun (QoL) perustason arvioinnin ja mahdollisten muutosten mittaamiseen ajan kuluessa
|
18 kuukautta
|
|
Biologinen vaste
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Immunogeenisuuden, biomarkkerien ja kasvaimen genetiikan määrittäminen
|
3 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Sonia Tejada, MD, PhD, Clinica Universidad de Navarra
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Fueyo J, Gomez-Manzano C, Alemany R, Lee PS, McDonnell TJ, Mitlianga P, Shi YX, Levin VA, Yung WK, Kyritsis AP. A mutant oncolytic adenovirus targeting the Rb pathway produces anti-glioma effect in vivo. Oncogene. 2000 Jan 6;19(1):2-12. doi: 10.1038/sj.onc.1203251. Erratum In: Oncogene 2000 Oct 12;19(43):5038.
- Jiang H, Gomez-Manzano C, Lang FF, Alemany R, Fueyo J. Oncolytic adenovirus: preclinical and clinical studies in patients with human malignant gliomas. Curr Gene Ther. 2009 Oct;9(5):422-7. doi: 10.2174/156652309789753356.
- Alonso MM, Gomez-Manzano C, Bekele BN, Yung WK, Fueyo J. Adenovirus-based strategies overcome temozolomide resistance by silencing the O6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter. Cancer Res. 2007 Dec 15;67(24):11499-504. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5312.
- Jiang H, Alonso MM, Gomez-Manzano C, Piao Y, Fueyo J. Oncolytic viruses and DNA-repair machinery: overcoming chemoresistance of gliomas. Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Nov;6(11):1585-92. doi: 10.1586/14737140.6.11.1585.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Sairauden ominaisuudet
- Astrosytooma
- Glioma
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Glioblastooma
- Toistuminen
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Temotsolomidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- D24GBM EudraCT: 2011-005935-21
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .