BMN 110 vaihe 3B australialaisilla potilailla (MOR-AUS)

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU: Tämä on monikeskus, avoin vaiheen 3B tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan BMN 110:n turvallisuutta ja tehoa australialaisilla potilailla, joilla on MPS IVA. Noin 10 potilasta Australiassa, joilla on vahvistettu MPS IVA -diagnoosi, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Tukikelpoiset potilaat saavat viikoittaisen BMN 110:n 2,0 mg/kg infuusion, kunnes BMN 110 tulee kaupallisesti saataville Australiassa.

Seulonta [viikko -4]. Tietoon perustuvan suostumuksen saamisen jälkeen kerätään tiedot väestötiedoista, samanaikaisesta lääkkeiden käytöstä ja sairaushistoriasta (mukaan lukien tutkimusta edeltävät kasvutiedot). veri otetaan MPS IVA -diagnoosin vahvistamiseksi entsymaattisella testillä (jos mahdollista); ja verta ja virtsaa kerätään kliinisiä laboratoriotutkimuksia varten. Elektrokardiogrammi (EKG), rutiinifyysinen tutkimus, mukaan lukien normaali neurologinen tutkimus, elintoiminnot; ja kohdunkaulan selkärangan (flexio-extension) kuvantaminen joko röntgenkuvilla tai magneettikuvauksella (MRI) tai CT-skannauksella voidaan kerätä seulontakäynnin aikana. Myös haittatapahtumia (AE)/vakavia haittatapahtumia (SAE) seurataan ja kerätään.

Peruskäynti [viikko 1, päivä -1]. Kun kelpoisuus on vahvistettu vahvistetulla MPS IVA -diagnoosilla entsymaattisella testillä, negatiivisilla raskaustesteillä lähtötilanteessa (hedelmällisessä iässä olevilla naisilla) ja sairaushistorialla, potilaat otetaan mukaan tutkimukseen ja he suorittavat seuraavat arvioinnit: virtsan KS ja virtsan kreatiniini, elintärkeä oireet, rutiinifysikaaliset tutkimukset, mukaan lukien normaali neurologinen tutkimus, ruumiinpaino (annoksen vahvistamiseksi), kliiniset laboratoriotutkimukset, immunogeenisuustestit, EKG, 6MW-testi, 3MSC-testi ja RFT, sekä AE/SAE ja samanaikainen lääkitys otetaan talteen. Lisäksi mitataan antropometriset parametrit (mukaan lukien pituus), annetaan kivun arviointitesti (nuoruusiän lasten kiputyökalu [APPT], kiputyökalu lapsille, nuorille ja aikuisille); ja PedsQL (QOL kyselylomake lapsipotilaille) tai SF-36 (QOL kyselylomake aikuispotilaille) kyselylomake täytetään tämän käynnin aikana. Potilailta, joilla on epänormaalit yön yli tehdyt pulssioksimetrilukemat, arvioidaan uniapnea, jonka tulokset lasketaan käyttämällä Apnea-Hypopnea-indeksiä (AHI) lähtötilanteessa, viikolla 25, viikolla 49 ja ETV.

Hoitokäynti 1 [viikko 1, päivä 1]. Potilaat saavat ensimmäisen annoksen BMN 110:tä suonensisäisenä (IV) infuusiona. Arvioinnit päivänä 1 sisältävät elintoimintoja, rutiininomaisen fyysisen tutkimuksen, mukaan lukien tavalliset neurologiset tutkimukset, sekä samanaikaisen lääkityksen ja AE/SAE:n. Kaikki arvioinnit suoritetaan ennen hoitoa, paitsi AE/SAE, joita kerätään jatkuvasti koko tutkimuksen ajan. Immunogeenisuuslaboratoriotestit suoritetaan vain infuusioon liittyvän reaktion tapauksessa.

Hoitokäynnit [viikot 2-48]. Potilaita hoidetaan viikoittain BMN 110:lla 48 viikon ajan. Ennen jokaista viikoittaista hoitoa potilaille tehdään elintärkeät merkit ja rutiinitarkastus, mukaan lukien normaali neurologinen tutkimus. Samanaikaiset lääkkeet ja AE/SAE kerätään jokaisella käynnillä. Ruumiinpaino määritetään 4 viikon välein päivän -1 käynnin jälkeen annosmäärän vahvistamiseksi. Immunogeenisuuslaboratoriotestit suoritetaan vain infuusioon liittyvän reaktion tapauksessa.

Tehokkuuden arviointikäynnit [viikot 25 ja 49]. Seuraavat tiedot kerätään viikkojen 25 ja 49 aikana: kliiniset laboratoriotutkimukset, virtsan KS- ja kreatiniinitasot, immunogeenisuustesti, EKG, 6MW-testi, 3MSC-testi, RFT:t ja antropometriset mittaukset. Potilaat täyttävät myös APPT-testin ja PedsQL- tai SF-36-kyselylomakkeen (tarvittaessa). Potilailta, joiden pulssioksimetrin lukemat ovat epänormaalit yön yli, arvioidaan uniapnea. Immunogeenisuuslaboratoriotestit suoritetaan vain infuusioon liittyvän reaktion tapauksessa.

Lisäturvallisuusarviointi viikon 49 vierailun aikana. Yllä lueteltujen teho- ja turvallisuusarviointien lisäksi kaularangan röntgenkuvat (flexio-extension) tai MRI- tai TT-skannaukset kerätään viikon 49 käynnin aikana.

Laajennusvaihe [Vaaditut turvallisuuden ja suositellun tehokkuuden arvioinnit]: Hoitokäynnit Potilaita hoidetaan viikoittain BMN110:llä viikosta 49 alkaen kaikkien soveltuvien tehokkuusarviointien jälkeen, kunnes BMN110 tulee kaupallisesti saataville Australiassa. Potilailta kerätään elintoiminnot, samanaikaiset lääkkeet ja AE/SAE-tulokset jokaisella käynnillä. Ylimääräisiä verinäytteitä kokonais-IgE- ja lääkespesifistä IgE-testiä varten otetaan ja analysoidaan potilailta, joilla on vaikea infuusioreaktio, infuusion lopettamista vaativa IAR, anafylaksia tai vakava yliherkkyystapahtuma.

Turvallisuusarvioinnit: Hoitokäynnit [4 viikon välein]. Ruumiinpaino mitataan 4 viikon välein ensimmäisen päivän käynnin jälkeen annosmäärän vahvistamiseksi. Hoitokäynnit [24 viikon välein]. Viikoittaisilla hoitokäynneillä tehtyjen arviointien lisäksi potilaille tehdään raskaustesti (tarvittaessa).

Tehoarvioinnit [Suositellaan 24 viikon välein viikosta 73 alkaen]: Rutiinitarkastus, mukaan lukien normaali neurologinen tutkimus, kliiniset laboratoriotutkimukset, virtsan KS- ja kreatiniinitasot, EKG, 6MW-testi, 3MSC-testi, RFT:t ja antropometriset mittaukset. Potilaat täyttävät myös APPT-testin ja PedsQL- tai SF-36-kyselylomakkeen (tarvittaessa), kaularangan kuvantamisen ja uniapneatestin (tarvittaessa). Potilailta, joiden pulssioksimetrin lukemat ovat epänormaalit yön yli, arvioidaan uniapnea.

Opintovierailun loppu (EOS). Potilaita seurataan AE- ja SAE-oireiden varalta 30 päivää lääkeinfuusion jälkeen. EOS-käynnin viikolla 53 potilaat arvioidaan AE/SAE:n varalta, ja heille otetaan elintärkeitä merkkejä, suoritetaan rutiinitarkastus, mukaan lukien normaali neurologinen tutkimus, ja kerätään tietoja samanaikaisesta lääkkeiden käytöstä.

Potilaan peruuttaminen: Potilaat voivat peruuttaa vapaaehtoisesti BMN 110:n saamisen milloin tahansa, jolloin heitä rohkaistaan ​​jatkamaan tutkimusarviointia. Tällaisista potilaista saatuja tietoja käytetään MPS IVA:n luonnollisen etenemisen edelleen karakterisointiin. Potilaat voivat myös peruuttaa tutkimukseen osallistumisen kokonaan milloin tahansa.

Turvallisuus Tutkimusjakso, jonka aikana kaikki ei-vakavat AE- ja SAE-tapahtumat raportoidaan, alkaa tietoisen suostumuksen saamisen jälkeen ja 30 päivää viimeisen tutkimuskäynnin jälkeen tai 30 päivää viimeisen lääkeinfuusion jälkeen sen mukaan, kumpi tulee ensin. Alkaen ensimmäisestä seulontapäivästä ja jatkuen tutkimuksen tai ennenaikaisen lopetuskäynnin loppuun asti, AE/SAE-tapauksia seurataan ja kirjataan, ja kaikille potilaille suoritetaan rutiinitarkastus, mukaan lukien normaali neurologinen tutkimus. Alkuvaiheen aikana kaikille potilaille suoritetaan rutiinitarkastus, mukaan lukien normaali neurologinen tutkimus. Laajennusvaiheen aikana fyysisiä tutkimuksia, mukaan lukien neurologiset tutkimukset, suositellaan, mutta niitä ei vaadita.

Jotkut potilaat voivat kokea tutkimuslääkkeen antamiseen liittyviä infuusioon liittyviä reaktioita (IAR), joten profylaktinen antihistamiini on annettava ennen jokaista tutkimuslääkeinfuusiota. Antipyreettinen esihoito voidaan antaa tutkijan harkinnan mukaan. Sisäinen tietojen seurantakomitea (DMC) valvoo BMN 110:n turvallisuutta potilailla ja voi tarkastella kaikkia vakavia tai vakavia infuusioreaktioita, joita esiintyy potilailla tutkimuksen aikana, kunnes Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto tai Euroopan lääkevirasto hyväksyy BMN:n kaupallistamisen. 110 on vastaanotettu. Elintoiminnot mitataan juuri ennen tutkimuslääkeinfuusiota, sen aikana ja välittömästi sen jälkeen. Haittatapahtumat ja muutokset samanaikaisissa lääkityksessä Turvallisuusarviointeja tehdään koko tutkimuksen ajan. Fyysiset tarkastukset, mukaan lukien neurologiset tutkimukset, suoritetaan seulonnassa ja kaikilla käynneillä viikkoon 49 käyntiin saakka.

Kohdunkaulan selkärangan röntgenkuvat (flexio-extension) tai MRI- tai TT-kuvaukset vaaditaan seulonnassa ja viikolla 49. Kliiniset laboratoriotutkimukset, elektrokardiogrammit (EKG) vaaditaan seulonnassa, lähtötilanteessa, viikoilla 25 ja 49 käynneillä. Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa, viikoilla 25 ja 49 TAb- ja NAb-testausta varten. NAb:tä ei suoriteta, jos TAb on negatiivinen. Kokonais-IgE:n näytteet kerätään lähtötasolla ja säilytetään testausta varten. Potilaille, joilla on vakava infuusioon liittyvä reaktio (IAR), IAR, joka vaatii infuusion lopettamista, anafylaksia tai vakava yliherkkyystapahtuma, pian infuusion lopettamisen jälkeen analysoidaan lähtötilanteen kokonais-IgE-näyte ja lisäverinäytteitä kokonais-IgE:n määrittämiseksi. ja lääkespesifiset IgE-testit piirretään ja suoritetaan. Välitön kokonais-IgE-testaus tehdään pian tutkimuslääkkeen infuusion lopettamisen jälkeen. Myös lääkespesifinen IgE testataan, mutta se on kerättävä aikaisintaan 8 tuntia infuusion jälkeen ja viimeistään juuri ennen seuraavaa suunniteltua infuusiota seuraavalla viikolla, koska rhGALNS häiritsee havaitsemismääritystä. Näyte otetaan seuraavana päivänä infuusioreaktion, anafylaktisen tai vakavan yliherkkyystapahtuman jälkeisenä päivänä, mutta se ei välttämättä ole käytännöllistä. Jos näyte on positiivinen, ylimääräistä seerumitilavuutta voidaan käyttää lääkespesifisen IgE-määrityksen karakterisointiin. Koska potilaat voivat kokea BMN 110:n antamiseen liittyviä yliherkkyysreaktioita, kaikille potilaille annetaan sopiva annos antihistamiinilääkettä noin 30 minuuttia - 1 tunti ennen infuusiota. Myös kuumetta alentavia lääkkeitä voidaan antaa tutkijan harkinnan mukaan. Infuusiopäivinä elintoiminnot mitataan vähintään: välittömästi ennen (alle 30 minuuttia) infuusiota, 30 minuutin välein infuusion ensimmäisen tunnin ajan, tunnin välein jäljellä olevan infuusion aikana ja välittömästi (alle 30 minuuttia) 30 minuuttia) infuusion jälkeen. Potilaita seurataan myös jatkuvalla pulssioksimetrialla infuusion aikana ja vähintään 60 minuuttia infuusion päättymisen jälkeen. AE/SAE ja muutokset samanaikaisissa lääkityksessä kirjataan koko tutkimuksen ajan. AE/SAE luokitellaan National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) mukaisesti.