BMN 110 Fase 3B in pazienti australiani (MOR-AUS)

DISEGNO E PIANO DELLO STUDIO: si tratta di uno studio di fase 3B multicentrico in aperto progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di BMN 110 in pazienti australiani con MPS IVA. In questo studio verranno arruolati circa 10 pazienti in Australia con diagnosi confermata di MPS IVA. I pazienti idonei riceveranno un'infusione settimanale di BMN 110 2,0 mg/kg fino a quando BMN 110 non sarà disponibile in commercio in Australia.

Proiezione [Settimana -4]. Dopo aver ottenuto il consenso informato, verranno raccolte informazioni su dati demografici, uso concomitante di farmaci e anamnesi (compresi i dati sulla crescita pre-studio); verrà prelevato sangue per confermare la diagnosi di MPS IVA mediante test enzimatico (se applicabile); e, verranno raccolti sangue e urine per i test clinici di laboratorio. Elettrocardiogramma (ECG), esame fisico di routine incluso esame neurologico standard, segni vitali; e l'imaging del rachide cervicale (flessione-estensione) mediante radiografie, risonanza magnetica (MRI) o TAC può essere raccolto durante la visita di screening. Saranno monitorati e raccolti anche gli eventi avversi (EA)/Serious Adverse Events (SAE).

Visita di riferimento [Settimana 1, Giorno -1]. Dopo la conferma dell'idoneità mediante diagnosi confermata di MPS IVA mediante test enzimatico, test di gravidanza negativi al basale (nelle donne in età fertile) e anamnesi, i pazienti verranno arruolati nello studio e completeranno le seguenti valutazioni: urine KS e urine creatinina, vitali saranno eseguiti esami fisici di routine, incluso esame neurologico standard, peso corporeo (per la verifica della dose), valutazioni cliniche di laboratorio, test di immunogenicità, ECG, test 6MW, test 3MSC e RFT e verranno raccolti gli eventi avversi / SAE e l'uso concomitante di farmaci. Inoltre, verranno misurati i parametri antropometrici (inclusa l'altezza), verrà somministrato il test di valutazione del dolore (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], strumento del dolore nei bambini, adolescenti e adulti); e il questionario PedsQL (questionario QOL per pazienti pediatrici) o SF-36 (questionario QOL per pazienti adulti) sarà completato durante questa visita. I pazienti che presentano letture pulsossimetriche notturne anormali saranno valutati per l'apnea notturna, i cui risultati saranno calcolati utilizzando l'indice di apnea-ipopnea (AHI) al basale, alla settimana 25, alla settimana 49 e all'ETV.

Visita di trattamento 1 [Settimana 1, Giorno 1]. I pazienti riceveranno la prima dose di BMN 110 mediante infusione endovenosa (IV). Le valutazioni del giorno 1 includeranno i segni vitali, l'esame fisico di routine incluso l'esame neurologico standard e l'uso concomitante di farmaci e gli eventi avversi/SAE. Tutte le valutazioni verranno eseguite prima del trattamento, ad eccezione degli eventi avversi/SAE che vengono raccolti continuamente durante lo studio. I test di laboratorio di immunogenicità vengono completati solo in caso di reazione associata all'infusione.

Visite terapeutiche [Settimane 2-48]. I pazienti saranno trattati settimanalmente con BMN 110 per 48 settimane. Prima di ogni trattamento settimanale, i pazienti avranno segni vitali e un esame fisico di routine, incluso un esame neurologico standard. I farmaci concomitanti e gli eventi avversi/SAE vengono raccolti ad ogni visita. Il peso corporeo verrà determinato ogni 4 settimane dopo la visita del giorno 1 per confermare il volume della dose. I test di laboratorio di immunogenicità vengono completati solo in caso di reazione associata all'infusione.

Visite di valutazione dell'efficacia [Settimane 25 e 49]. Durante le settimane 25 e 49 verranno raccolti i seguenti dati: test clinici di laboratorio, livelli di KS e creatinina nelle urine, test di immunogenicità, ECG, test 6MW, test 3MSC, RFT e misurazioni antropometriche. I pazienti completeranno anche il test APPT e il questionario PedsQL o SF-36 (a seconda dei casi). I pazienti che hanno letture pulsossimetriche notturne anormali saranno valutati per l'apnea notturna. I test di laboratorio di immunogenicità vengono completati solo in caso di reazione associata all'infusione.

Valutazione aggiuntiva della sicurezza durante la visita della settimana 49. Oltre alle valutazioni di efficacia e sicurezza sopra elencate, durante la settimana 49 verranno raccolte anche radiografie del rachide cervicale (estensione della flessione) o risonanza magnetica o TC.

Fase di estensione [Valutazioni di sicurezza richieste e di efficacia raccomandate]: visite di trattamento I pazienti saranno trattati settimanalmente con BMN110 a partire dalla settimana 49, dopo il completamento di tutte le valutazioni di efficacia applicabili, fino a quando BMN110 non sarà disponibile in commercio in Australia. I pazienti avranno segni vitali, farmaci concomitanti e AE / SAE raccolti ad ogni visita. Ulteriori campioni di sangue per il test delle IgE totali e delle IgE specifiche del farmaco saranno prelevati e analizzati per i pazienti che manifestano una IAR grave, manifestano una IAR che richiede l'interruzione dell'infusione, anafilassi o un grave evento di ipersensibilità.

Valutazioni sulla sicurezza: visite di trattamento [ogni 4 settimane]. Il peso corporeo sarà ottenuto ogni 4 settimane dopo la visita del giorno 1 per confermare il volume della dose. Visite terapeutiche [Ogni 24 settimane]. Oltre alle valutazioni effettuate durante le visite di trattamento settimanali, le pazienti saranno sottoposte a test di gravidanza (se del caso).

Valutazioni di efficacia [Raccomandato ogni 24 settimane a partire dalla settimana 73]: esame fisico di routine che include esame neurologico standard, valutazioni cliniche di laboratorio, livelli di KS nelle urine e creatinina, ECG, test 6MW, test 3MSC, RFT e misurazioni antropometriche. I pazienti completeranno anche il test APPT e il questionario PedsQL o SF-36 (a seconda dei casi), l'imaging del rachide cervicale e il test dell'apnea notturna (se applicabile). I pazienti che hanno letture pulsossimetriche notturne anormali saranno valutati per l'apnea notturna.

Visita di Fine Studio (EOS). I pazienti saranno monitorati per eventi avversi e eventi avversi fino a 30 giorni dopo l'infusione del farmaco. Durante la settimana 53 della visita EOS, i pazienti saranno valutati per eventi avversi/SAE e verranno rilevati i segni vitali, verrà eseguito un esame fisico di routine, incluso un esame neurologico standard, e verranno raccolte informazioni sull'uso concomitante di farmaci.

Ritiro del paziente: i pazienti possono ritirarsi volontariamente dal ricevere BMN 110 in qualsiasi momento, nel qual caso saranno incoraggiati a continuare a sottoporsi alle valutazioni dello studio. I dati di tali pazienti saranno utilizzati per un'ulteriore caratterizzazione della progressione naturale della MPS IVA. I pazienti possono anche ritirarsi completamente dalla partecipazione allo studio in qualsiasi momento.

Sicurezza Il periodo di studio durante il quale verranno segnalati tutti gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi non gravi inizia dopo l'ottenimento del consenso informato e fino a 30 giorni dopo l'ultima visita dello studio o 30 giorni dopo l'ultima infusione del farmaco, a seconda di quale evento si verifichi per primo. A partire dal primo giorno di screening e proseguendo fino alla fine dello studio o alla visita di interruzione anticipata, gli eventi avversi/SAE saranno monitorati e registrati e in tutti i pazienti verrà condotto un esame fisico di routine, incluso l'esame neurologico standard. Durante la fase iniziale, in tutti i pazienti verrà condotto un esame fisico di routine, compreso l'esame neurologico standard. Durante la fase di estensione, gli esami fisici, compresi gli esami neurologici, sono raccomandati, ma non richiesti.

Alcuni pazienti possono manifestare reazioni associate all'infusione (IAR) associate alla somministrazione del farmaco in studio, pertanto sarà necessario somministrare un antistaminico profilattico prima di ogni infusione del farmaco in studio. Il pretrattamento antipiretico può essere somministrato a discrezione dello sperimentatore. Il Comitato interno per il monitoraggio dei dati (DMC) monitorerà la sicurezza del BMN 110 nei pazienti e potrebbe rivedere eventuali IAR gravi o gravi che si verificano nei pazienti durante lo studio fino all'approvazione da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti o dell'Agenzia europea per i medicinali per la commercializzazione del BMN 110 è ricevuto. I segni vitali saranno misurati appena prima, durante e immediatamente dopo l'infusione del farmaco oggetto dello studio. Eventi avversi e cambiamenti nei farmaci concomitanti Le valutazioni della sicurezza saranno eseguite durante lo studio. Gli esami fisici, compreso l'esame neurologico, saranno eseguiti durante lo screening e tutte le visite fino alla visita della settimana 49 inclusa.

Allo screening e alla settimana 49 sono richieste radiografie (flessione-estensione) o scansioni MRI o TC del rachide cervicale. Test clinici di laboratorio, elettrocardiogrammi (ECG) sono richiesti allo screening, al basale, alle settimane 25 e 49 visite. I campioni di sangue saranno raccolti al basale, settimane 25 e 49 per il test TAb e NAb. NAb non verrà eseguito se TAb è negativo. I campioni per le IgE totali saranno raccolti al basale e conservati per il test. Per i pazienti che manifestano una grave reazione associata all'infusione (IAR), manifestano una reazione avversa all'infusione che richiede l'interruzione dell'infusione, anafilassi o un grave evento di ipersensibilità, poco dopo l'interruzione dell'infusione, verrà analizzato il campione di IgE totali al basale e ulteriori campioni di sangue per le IgE totali e saranno estratti ed eseguiti test IgE farmaco-specifici. Il test immediato per le IgE totali verrà eseguito poco dopo la cessazione dell'infusione del farmaco in studio. Verranno testate anche le IgE specifiche del farmaco, ma devono essere raccolte non prima di 8 ore dopo l'infusione e non oltre poco prima della successiva infusione programmata la settimana successiva a causa dell'interferenza di rhGALNS con il test di rilevamento. Sarebbe preferibile un campione prelevato il giorno dopo l'evento RAI, anafilattico o di ipersensibilità grave, ma potrebbe non essere pratico. Se il campione è positivo, il volume extra di siero può essere utilizzato per caratterizzare ulteriormente il dosaggio delle IgE farmaco-specifiche. Poiché i pazienti possono manifestare reazioni di ipersensibilità associate alla somministrazione di BMN 110, tutti i pazienti saranno pretrattati con una dose appropriata di farmaci antistaminici da circa 30 minuti a 1 ora prima dell'infusione. I farmaci antipiretici possono anche essere somministrati a discrezione dello sperimentatore. Nei giorni di infusione, i segni vitali saranno misurati almeno: immediatamente prima (meno di 30 minuti) dell'infusione, ogni 30 minuti per la prima ora dell'infusione, ogni ora per il resto dell'infusione e immediatamente (meno di 30 minuti) dopo l'infusione. I pazienti saranno inoltre monitorati mediante pulsossimetria continua durante l'infusione e per almeno 60 minuti dopo il completamento dell'infusione. Gli eventi avversi/SAE e i cambiamenti nei farmaci concomitanti verranno registrati durante lo studio. Gli AE/SAE saranno classificati in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI).