BMN 110 fáze 3B u australských pacientů (MOR-AUS)

NÁVRH A PLÁN STUDIE: Toto je multicentrická, otevřená studie fáze 3B navržená k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti BMN 110 u australských pacientů s MPS IVA. Do této studie bude zařazeno přibližně 10 pacientů v Austrálii s potvrzenou diagnózou MPS IVA. Vhodní pacienti budou dostávat týdenní infuzi BMN 110 2,0 mg/kg, dokud nebude BMN 110 komerčně dostupný v Austrálii.

Screening [Týden -4]. Po získání informovaného souhlasu budou shromážděny informace o demografii, souběžném užívání léků a anamnéze (včetně údajů o růstu před studií); bude odebrána krev pro potvrzení diagnózy MPS IVA enzymatickým testem (pokud je to možné); a bude odebrána krev a moč pro klinické laboratorní testy. Elektrokardiogram (EKG), rutinní fyzikální vyšetření včetně standardního neurologického vyšetření, vitální funkce; a zobrazení krční páteře (flexe-extenze) buď rentgenovými snímky nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo CT vyšetřením může být odebráno během screeningové návštěvy. Budou také monitorovány a shromažďovány nežádoucí příhody (AE)/závažné nežádoucí příhody (SAE).

Základní návštěva [1. týden, den -1]. Po potvrzení způsobilosti potvrzenou diagnózou MPS IVA enzymatickým testem, negativními těhotenskými testy na začátku (u žen v plodném věku) a anamnézou budou pacienti zařazeni do studie a dokončí následující vyšetření: KS v moči a kreatinin v moči, vitální příznaky, bude provedeno rutinní fyzikální vyšetření včetně standardního neurologického vyšetření, tělesná hmotnost (pro ověření dávky), klinická laboratorní hodnocení, testy imunogenicity, EKG, 6MW test, 3MSC test a RFT a budou shromažďovány AE/SAE a souběžné užívání léků. Kromě toho budou měřeny antropometrické parametry (včetně výšky), bude proveden test pro hodnocení bolesti (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], nástroj bolesti u dětí, dospívajících a dospělých); a během této návštěvy bude také vyplněn dotazník PedsQL (dotazník QOL pro dětské pacienty) nebo SF-36 (dotazník QOL pro dospělé pacienty). U pacientů, kteří mají abnormální hodnoty pulzní oxymetrie přes noc, bude hodnocena spánková apnoe, jejíž výsledky budou vypočítány pomocí indexu Apnea-Hypopnea Index (AHI) na začátku, 25. týden, 49. týden a ETV.

Léčebná návštěva 1 [týden 1, den 1]. Pacienti dostanou první dávku BMN 110 intravenózní (IV) infuzí. Vyšetření v den 1 bude zahrnovat vitální funkce, rutinní fyzikální vyšetření včetně standardního neurologického vyšetření a současné užívání léků a AE/SAE. Všechna hodnocení se provedou před léčbou, kromě AE/SAE, které jsou shromažďovány průběžně během studie. Laboratorní testy imunogenity se provádějí pouze v případě reakce spojené s infuzí.

Léčebné návštěvy [týdny 2-48]. Pacienti budou léčeni BMN 110 týdně po dobu 48 týdnů. Před každou týdenní léčbou budou mít pacienti vitální funkce a rutinní fyzikální vyšetření včetně standardního neurologického vyšetření. Při každé návštěvě se shromažďují souběžně podávané léky a AE/SAE. Tělesná hmotnost bude zjišťována každé 4 týdny po návštěvě Den -1 pro potvrzení objemu dávky. Laboratorní testy imunogenity se provádějí pouze v případě reakce spojené s infuzí.

Návštěvy hodnotící účinnost [25. a 49. týden]. Během 25. a 49. týdne budou sbírány následující údaje: klinické laboratorní testy, hladiny KS a kreatininu v moči, test imunogenicity, EKG, 6MW test, 3MSC test, RFT a antropometrická měření. Pacienti také vyplní test APPT a dotazník PedsQL nebo SF-36 (podle potřeby). U pacientů, kteří mají přes noc abnormální hodnoty pulzní oxymetrie, bude vyšetřena spánková apnoe. Laboratorní testy imunogenity se provádějí pouze v případě reakce spojené s infuzí.

Dodatečné hodnocení bezpečnosti během návštěvy ve 49. týdnu. Kromě hodnocení účinnosti a bezpečnosti uvedených výše budou během návštěvy ve 49. týdnu také odebrány rentgenové snímky krční páteře (flexe-extenze) nebo MRI nebo CT.

Fáze prodloužení [požadované hodnocení bezpečnosti a doporučené účinnosti]: Léčebné návštěvy Pacienti budou léčeni BMN110 týdně počínaje týdnem 49, po dokončení všech použitelných hodnocení účinnosti, dokud nebude BMN110 komerčně dostupný v Austrálii. Pacienti budou mít při každé návštěvě shromážděné vitální funkce, souběžné léky a AE/SAE. U pacientů, kteří prodělali těžkou IAR, prodělali IAR vyžadující zastavení infuze, anafylaxi nebo závažnou hypersenzitivní příhodu, budou odebrány a analyzovány další krevní vzorky pro testování celkového IgE a IgE specifického pro daný lék.

Hodnocení bezpečnosti: Léčebné návštěvy [Každé 4 týdny]. Tělesná hmotnost bude zjišťována každé 4 týdny po návštěvě 1. dne pro potvrzení objemu dávky. Léčebné návštěvy [každých 24 týdnů]. Kromě hodnocení prováděných při týdenních léčebných návštěvách pacientky podstoupí těhotenský test (podle potřeby).

Hodnocení účinnosti [Doporučeno každých 24 týdnů počínaje 73. týdnem]: Rutinní fyzikální vyšetření včetně standardního neurologického vyšetření, klinických laboratorních vyšetření, KS a hladin kreatininu v moči, EKG, 6MW test, 3MSC test, RFT a antropometrická měření. Pacienti také vyplní test APPT a dotazník PedsQL nebo SF-36 (podle potřeby), zobrazení krční páteře a test spánkové apnoe (pokud je to vhodné). U pacientů, kteří mají přes noc abnormální hodnoty pulzní oxymetrie, bude vyšetřena spánková apnoe.

Konec studijní návštěvy (EOS). Pacienti budou sledováni na AE a SAE po dobu až 30 dnů po infuzi léku. Během 53. týdne návštěvy EOS budou pacienti hodnoceni na AE/SAE a budou jim odebrány vitální funkce, bude provedeno rutinní fyzikální vyšetření včetně standardního neurologického vyšetření a budou shromážděny informace o souběžném užívání léků.

Ukončení léčby pacientem: Pacienti mohou kdykoli dobrovolně odstoupit od podávání BMN 110, v takovém případě budou vyzváni, aby nadále podstupovali hodnocení studie. Data od těchto pacientů budou využita pro další charakterizaci přirozené progrese MPS IVA. Pacienti také mohou kdykoli zcela odstoupit od účasti ve studii.

Bezpečnost Období studie, během kterého budou hlášeny všechny nezávažné AE a SAE, začíná po získání informovaného souhlasu a pokračuje 30 dnů po poslední návštěvě studie nebo 30 dnů po poslední infuzi léku, podle toho, co nastane dříve. Počínaje prvním dnem screeningu a pokračovat až do konce studie nebo návštěvy předčasným ukončením budou AE/SAE monitorovány a zaznamenávány a u všech pacientů bude provedeno rutinní fyzikální vyšetření včetně standardního neurologického vyšetření. Během počáteční fáze bude u všech pacientů provedeno rutinní fyzikální vyšetření včetně standardního neurologického vyšetření. Během fáze Extension se doporučují fyzikální vyšetření včetně neurologických vyšetření, ale nejsou vyžadována.

U některých pacientů se mohou vyskytnout reakce spojené s infuzí (IAR) spojené s podáváním studovaného léčiva, proto bude vyžadováno, aby bylo před každou infuzí studovaného léčiva podáváno profylaktické antihistaminikum. Předběžná antipyretická léčba může být podána podle uvážení zkoušejícího. Interní výbor pro monitorování dat (DMC) bude monitorovat bezpečnost BMN 110 u pacientů a může přezkoumat jakékoli závažné nebo závažné IAR, které se u pacientů během studie vyskytnou, dokud Úřad pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států nebo Evropská agentura pro léčivé přípravky neschválí komercializaci BMN. 110 je přijato. Vitální funkce budou měřeny těsně před, během a bezprostředně po infuzi studovaného léku. Nežádoucí účinky a změny v doprovodné medikaci Hodnocení bezpečnosti bude prováděno v průběhu studie. Fyzikální vyšetření včetně neurologického vyšetření budou provedena při Screeningu a všech návštěvách až do návštěvy 49. týdne včetně.

Při screeningu a ve 49. týdnu jsou vyžadovány rentgenové snímky (flexe-extenze) nebo MRI nebo CT skeny krční páteře. Klinické laboratorní testy, elektrokardiogramy (EKG) jsou vyžadovány při screeningu, základním stavu, návštěvách 25. a 49. týdne. Vzorky krve budou odebírány ve výchozím stavu, v týdnech 25 a 49 pro testování TAb a NAb. NAb se neprovede, pokud je TAb negativní. Vzorky pro celkový IgE budou odebírány na začátku a uloženy pro testování. U pacientů, u kterých dojde k těžké reakci spojené s infuzí (IAR), prodělají IAR vyžadující zastavení infuze, anafylaxi nebo závažnou hypersenzitivní příhodu, bude krátce po ukončení infuze analyzován základní vzorek celkového IgE a další vzorky krve na celkové IgE a budou nakresleny a provedeny testy IgE specifické pro daný lék. Okamžité testování celkového IgE bude provedeno krátce po ukončení infuze studovaného léku. Bude také testován lékově specifický IgE, ale musí být odebrán nejdříve 8 hodin po infuzi a ne později než těsně před další plánovanou infuzí následující týden kvůli interferenci rhGALNS s detekčním testem. Preferoval by se vzorek odebraný den po IAR, anafylaktické nebo závažné hypersenzitivní příhodě, ale nemusí být praktický. Pokud je vzorek pozitivní, lze další objem séra použít k další charakterizaci lékově specifického testu IgE. Vzhledem k tomu, že se u pacientů mohou objevit reakce přecitlivělosti spojené s podáním BMN 110, budou všichni pacienti předléčeni vhodnou dávkou antihistaminika přibližně 30 minut až 1 hodinu před infuzí. Podle uvážení zkoušejícího mohou být také podávány antipyretické léky. Ve dnech infuze budou vitální funkce měřeny minimálně: bezprostředně před (méně než 30 minut) infuzí, každých 30 minut během první hodiny infuze, každou hodinu po zbytek infuze a okamžitě (méně než 30 minut) po infuzi. Pacienti budou také sledováni kontinuální pulzní oxymetrií během infuze a po dobu nejméně 60 minut po dokončení infuze. AE/SAE a změny v doprovodné medikaci budou zaznamenávány v průběhu studie. AE/SAEs budou hodnoceny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI).