BMN 110 fase 3B hos australske patienter (MOR-AUS)

STUDIEDESIGN OG PLAN: Dette er et multicenter, åbent fase 3B-studie designet til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​BMN 110 hos australske patienter med MPS IVA. Ca. 10 patienter i Australien med en bekræftet diagnose af MPS IVA vil blive indskrevet i denne undersøgelse. Kvalificerede patienter vil modtage ugentlig infusion af BMN 110 2,0 mg/kg, indtil BMN 110 bliver kommercielt tilgængelig i Australien.

Screening [Uge -4]. Efter at have indhentet informeret samtykke, vil oplysninger om demografi, samtidig brug af medicin(er) og sygehistorie (inklusive vækstdata før undersøgelsen) blive indsamlet; blod vil blive udtaget for at bekræfte MPS IVA-diagnosen ved enzymatisk test (hvis relevant); og blod og urin til kliniske laboratorieprøver vil blive indsamlet. Elektrokardiogram (EKG), rutinemæssig fysisk undersøgelse inklusive standard neurologisk undersøgelse, vitale tegn; og cervikal rygsøjle (fleksion-ekstension) billeddannelse ved enten røntgenbilleder eller en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller CT-scanning kan indsamles under screeningsbesøg. Uønskede hændelser (AE'er)/Serious Adverse Events (SAE'er) vil også blive overvåget og indsamlet.

Baselinebesøg [Uge 1, Dag -1]. Efter bekræftelse af berettigelse ved bekræftet diagnose af MPS IVA ved enzymatisk test, negative graviditetstest ved baseline (hos kvinder i den fødedygtige alder) og sygehistorie, vil patienter blive tilmeldt undersøgelsen og vil gennemføre følgende vurderinger: urin KS og urin kreatinin, vital tegn, rutinemæssig fysisk undersøgelse inklusive standard neurologisk undersøgelse, kropsvægt (til verificering af dosis), kliniske laboratorievurderinger, immunogenicitetstest, EKG, 6MW test, 3MSC test og RFT vil blive udført, og AE'er/SAE'er og samtidig brug af medicin vil blive indsamlet. Derudover vil antropometriske parametre (inklusive højde) blive målt, smertevurderingstest (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], smerteværktøj til børn, unge og voksne) vil blive administreret; og PedsQL (QOL spørgeskema til pædiatriske patienter) eller SF-36 (QOL spørgeskema til voksne patienter) vil også blive udfyldt under dette besøg. Patienter, der har unormale pulsoximetriaflæsninger natten over, vil blive vurderet for søvnapnø, hvis resultater vil blive beregnet ved hjælp af Apnø-Hypopnea Index (AHI) ved baseline, uge ​​25, uge ​​49 og ETV.

Behandlingsbesøg 1 [Uge 1, Dag 1]. Patienterne vil modtage den første dosis af BMN 110 ved intravenøs (IV) infusion. Vurderinger på dag 1 vil omfatte vitale tegn, rutinemæssig fysisk undersøgelse, herunder standard neurologisk undersøgelse, og samtidig brug af medicin og AE'er/SAE'er. Alle vurderinger vil blive udført før behandling, undtagen AE'er/SAE'er, som indsamles kontinuerligt gennem hele undersøgelsen. Immunogenicitetslaboratorietest udføres kun i tilfælde af en infusionsassocieret reaktion.

Behandlingsbesøg [uge 2-48]. Patienterne vil blive behandlet ugentligt med BMN 110 i 48 uger. Forud for hver ugentlig behandling vil patienter have vitale tegn og rutinemæssig fysisk undersøgelse, herunder standard neurologisk undersøgelse. Samtidig medicin og AE'er/SAE'er indsamles ved hvert besøg. Kropsvægten vil blive bestemt hver 4. uge efter dag -1 besøg for at bekræfte dosisvolumen. Immunogenicitetslaboratorietest udføres kun i tilfælde af en infusionsassocieret reaktion.

Effektvurderingsbesøg [uge 25 og 49]. Følgende data vil blive indsamlet i uge 25 og 49: kliniske laboratorietests, urin KS og kreatinin niveauer, immunogenicitetstest, EKG, 6MW test, 3MSC test, RFT'er og antropometriske målinger. Patienterne vil også udfylde APPT-testen og PedsQL- eller SF-36-spørgeskemaet (alt efter behov). Patienter, der har unormale pulsoximetrimålinger natten over, vil blive vurderet for søvnapnø. Immunogenicitetslaboratorietest udføres kun i tilfælde af en infusionsassocieret reaktion.

Yderligere sikkerhedsvurdering under besøg i uge 49. Ud over de ovenfor anførte effekt- og sikkerhedsvurderinger vil der også blive indsamlet røntgenbilleder af cervikal rygsøjle (fleksion-ekstension) eller MR- eller CT-scanning under besøget i uge 49.

Udvidelsesfase [påkrævet sikkerheds- og anbefalede effektivitetsvurderinger]: Behandlingsbesøg Patienter vil blive behandlet ugentligt med BMN110 startende i uge 49, efter afslutning af alle relevante effektvurderinger, indtil BMN110 bliver kommercielt tilgængelig i Australien. Patienter vil få indsamlet vitale tegn, samtidig medicin og AE'er/SAE'er ved hvert besøg. Yderligere blodprøver til total IgE og lægemiddelspecifik IgE-testning vil blive udtaget og analyseret for patienter, der oplever en alvorlig IAR, oplever en IAR, der kræver ophør af infusion, anafylaksi eller en alvorlig overfølsomhedshændelse.

Sikkerhedsvurderinger: Behandlingsbesøg [hver 4. uge]. Kropsvægten vil blive opnået hver 4. uge efter dag 1-besøget for at bekræfte dosisvolumen. Behandlingsbesøg [Hver 24. uge]. Ud over de vurderinger, der udføres ved ugentlige behandlingsbesøg, vil patienterne gennemgå en graviditetstest (alt efter behov).

Effektvurderinger [Anbefales hver 24. uge fra og med uge 73]: Rutinemæssig fysisk undersøgelse inklusive standard neurologisk undersøgelse, kliniske laboratorievurderinger, urin KS og kreatinin niveauer, EKG, 6MW test, 3MSC test, RFT'er og antropometriske målinger. Patienterne vil også gennemføre APPT-testen og PedsQL- eller SF-36-spørgeskemaet (alt efter behov), billeddiagnostik af cervikal rygsøjle og søvnapnø-test (hvis relevant). Patienter, der har unormale pulsoximetrimålinger natten over, vil blive vurderet for søvnapnø.

Afslutning af studiebesøg (EOS). Patienterne vil blive overvåget for AE'er og SAE'er i op til 30 dage efter lægemiddelinfusion. I løbet af uge 53 af EOS-besøget vil patienter blive evalueret for AE'er/SAE'er og vil få taget vitale tegn, rutinemæssig fysisk undersøgelse inklusive standard neurologisk undersøgelse vil blive udført, og information om samtidig brug af medicin vil blive indsamlet.

Patienttilbagetrækning: Patienter kan til enhver tid trække sig frivilligt fra at modtage BMN 110, i hvilket tilfælde de vil blive opfordret til at fortsætte med at gennemgå undersøgelsesvurderinger. Data fra sådanne patienter vil blive brugt til yderligere karakterisering af den naturlige progression af MPS IVA. Patienter kan også til enhver tid trække sig helt fra studiedeltagelsen.

Sikkerhed Undersøgelsesperioden, hvor alle ikke-alvorlige AE'er og SAE'er vil blive rapporteret, begynder efter informeret samtykke er opnået og indtil 30 dage efter det sidste undersøgelsesbesøg eller 30 dage efter den sidste lægemiddelinfusion, alt efter hvad der kommer først. Fra den første screeningdag og fortsætter til slutningen af ​​undersøgelsen eller tidligt afslutningsbesøg vil AE'er/SAE'er blive overvåget og registreret, og rutinemæssig fysisk undersøgelse inklusive standard neurologisk undersøgelse vil blive udført hos alle patienter. I den indledende fase vil rutinemæssig fysisk undersøgelse, inklusive standard neurologisk undersøgelse, blive udført hos alle patienter. I forlængelsesfasen anbefales fysiske undersøgelser inklusive neurologiske undersøgelser, men ikke påkrævet.

Nogle patienter kan opleve infusionsassocierede reaktioner (IAR'er) forbundet med administrationen af ​​forsøgslægemidlet, og det vil derfor være påkrævet, at profylaktisk antihistamin vil blive administreret før hver undersøgelses lægemiddelinfusion. Antipyretisk forbehandling kan gives efter efterforskerens skøn. Den interne dataovervågningskomité (DMC) vil overvåge sikkerheden af ​​BMN 110 hos patienter og kan gennemgå alle alvorlige eller alvorlige IAR'er, der opstår hos patienter under undersøgelsen, indtil godkendelse fra United States Food and Drug Administration eller European Medicines Agency til at kommercialisere BMN 110 modtages. Vitale tegn vil blive målt lige før, under og umiddelbart efter infusionen af ​​undersøgelseslægemidlet. Uønskede hændelser og ændringer i samtidig medicinering Sikkerhedsvurderinger vil blive udført under hele undersøgelsen. Fysiske undersøgelser inklusive neurologisk undersøgelse vil blive udført ved Screening og alle besøg til og med uge 49 besøg.

Røntgenbilleder (fleksion-ekstension) eller MR- eller CT-scanninger af halshvirvelsøjlen er påkrævet ved screening og i uge 49. Kliniske laboratorietests, elektrokardiogrammer (EKG) er påkrævet ved screening, baseline, uge ​​25 og 49 besøg. Blodprøver vil blive indsamlet ved baseline, uge ​​25 og 49 til TAb- og NAb-testning. NAb vil ikke blive udført, hvis TAb er negativ. Prøver for Total IgE vil blive indsamlet ved baseline og opbevaret til test. For patienter, som oplever en alvorlig infusionsassocieret reaktion (IAR), oplever en IAR, der kræver ophør af infusion, anafylaksi eller en alvorlig overfølsomhedshændelse, kort efter ophør af infusionen vil baseline total IgE prøven blive analyseret og yderligere blodprøver for total IgE og lægemiddelspecifik IgE-test vil blive tegnet og kørt. Umiddelbar test for total IgE vil blive taget kort efter ophør af infusionen af ​​undersøgelseslægemidlet. Lægemiddelspecifik IgE vil også blive testet, men skal indsamles tidligst 8 timer efter infusion og senest lige før den næste planlagte infusion den følgende uge på grund af rhGALNS-interferens med detektionsanalysen. En prøve taget dagen efter IAR, anafylaktisk eller alvorlig overfølsomhedshændelse ville være at foretrække, men er muligvis ikke praktisk. Hvis prøven er positiv, kan det ekstra volumen af ​​serum bruges til yderligere at karakterisere det lægemiddelspecifikke IgE-assay. Da patienter kan opleve overfølsomhedsreaktioner forbundet med administration af BMN 110, vil alle patienter blive forbehandlet med en passende dosis antihistaminmedicin ca. 30 minutter til 1 time før infusion. Antipyretisk medicin kan også gives efter efterforskerens skøn. På infusionsdage vil vitale tegn blive målt ved minimum: umiddelbart før (mindre end 30 minutter) infusionen, hvert 30. minut i den første time af infusionen, hver time for resten af ​​infusionen og umiddelbart (mindre end 30 minutter) efter infusionen. Patienterne vil også blive overvåget ved kontinuerlig pulsoximetri under infusion og i mindst 60 minutter efter, at infusionen er afsluttet. AE'er/SAE'er og ændringer i samtidig medicinering vil blive registreret gennem hele undersøgelsen. AE'er/SAE'er vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).