BMN 110 Fase 3B bij Australische patiënten (MOR-AUS)

ONDERZOEKSOPZET EN -PLAN: Dit is een multicenter, open-label fase 3B-onderzoek dat is opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van BMN 110 bij Australische patiënten met MPS IVA te evalueren. Ongeveer 10 patiënten in Australië met een bevestigde diagnose van MPS IVA zullen in deze studie worden opgenomen. Geschikte patiënten zullen een wekelijkse infusie van BMN 110 2,0 mg/kg krijgen totdat BMN 110 commercieel verkrijgbaar wordt in Australië.

Screening [Week -4]. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming wordt informatie over demografische gegevens, gelijktijdig gebruik van medicatie(s) en medische geschiedenis (inclusief groeigegevens vóór de studie) verzameld; er wordt bloed afgenomen ter bevestiging van de MPS IVA-diagnose door middel van een enzymatische test (indien van toepassing); en bloed en urine voor klinische laboratoriumtests zullen worden verzameld. Elektrocardiogram (ECG), routine lichamelijk onderzoek inclusief standaard neurologisch onderzoek, vitale functies; en cervicale wervelkolom (flexie-extensie) beeldvorming door ofwel röntgenfoto's, of een Magnetic Resonance Imaging (MRI) of CT-scan kan worden verzameld tijdens het screeningsbezoek. Bijwerkingen (AE's)/ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) zullen ook worden gecontroleerd en verzameld.

Basislijnbezoek [week 1, dag -1]. Na bevestiging van geschiktheid door bevestigde diagnose van MPS IVA door enzymatische test, negatieve zwangerschapstesten bij baseline (bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd) en medische voorgeschiedenis, zullen patiënten in het onderzoek worden opgenomen en de volgende beoordelingen voltooien: urine KS en urine creatinine, vitaal tekenen, routine lichamelijk onderzoek inclusief standaard neurologisch onderzoek, lichaamsgewicht (voor het verifiëren van de dosis), klinische laboratoriumbeoordelingen, immunogeniciteitstesten, ECG, 6MW-test, 3MSC-test en RFT zullen worden uitgevoerd en AE's/SAE's en gelijktijdig medicatiegebruik zullen worden verzameld. Daarnaast zullen antropometrische parameters (inclusief lengte) worden gemeten, pijnbeoordelingstest (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], pijninstrument bij kinderen, adolescenten en volwassenen) worden toegediend; en PedsQL (QOL-vragenlijst voor pediatrische patiënten) of SF-36 (QOL-vragenlijst voor volwassen patiënten) vragenlijst zal ook tijdens dit bezoek worden ingevuld. Patiënten die 's nachts abnormale pulsoximetriemetingen hebben, zullen worden beoordeeld op slaapapneu, waarvan de resultaten zullen worden berekend met behulp van de apneu-hypopneu-index (AHI) bij baseline, week 25, week 49 en ETV.

Behandelbezoek 1 [week 1, dag 1]. Patiënten krijgen de eerste dosis BMN 110 via intraveneuze (IV) infusie. De beoordelingen op dag 1 omvatten vitale functies, routinematig lichamelijk onderzoek inclusief standaard neurologisch onderzoek en gelijktijdig medicatiegebruik en bijwerkingen/SAE's. Alle beoordelingen worden voorafgaand aan de behandeling uitgevoerd, behalve AE's/SAE's die tijdens het onderzoek continu worden verzameld. Immunogeniciteitslaboratoriumtests worden alleen voltooid in het geval van een infusiegerelateerde reactie.

Behandelingsbezoeken [Weken 2-48]. Patiënten zullen gedurende 48 weken wekelijks worden behandeld met BMN 110. Voorafgaand aan elke wekelijkse behandeling zullen de patiënten vitale functies ondergaan en een routine lichamelijk onderzoek ondergaan, inclusief standaard neurologisch onderzoek. Gelijktijdige medicatie en bijwerkingen/SAE's worden bij elk bezoek verzameld. Het lichaamsgewicht wordt elke 4 weken bepaald na het bezoek op Dag -1 om het dosisvolume te bevestigen. Immunogeniciteitslaboratoriumtests worden alleen voltooid in het geval van een infusiegerelateerde reactie.

Werkzaamheidsbeoordelingsbezoeken [week 25 en 49]. Gedurende week 25 en 49 worden de volgende gegevens verzameld: klinische laboratoriumtesten, urine KS- en creatininewaarden, immunogeniciteitstest, ECG, 6MW-test, 3MSC-test, RFT's en antropometrische metingen. De patiënten zullen ook de APPT-test en de PedsQL- of SF-36-vragenlijst invullen (indien van toepassing). Patiënten die 's nachts abnormale pulsoximetriemetingen hebben, zullen worden beoordeeld op slaapapneu. Immunogeniciteitslaboratoriumtests worden alleen voltooid in het geval van een infusiegerelateerde reactie.

Aanvullende veiligheidsbeoordeling tijdens bezoek in week 49. Naast de hierboven vermelde beoordelingen van werkzaamheid en veiligheid, zullen tijdens het bezoek in week 49 ook röntgenfoto's van de cervicale wervelkolom (flexie-extensie) of MRI- of CT-scan worden verzameld.

Verlengingsfase [Vereiste veiligheids- en aanbevolen werkzaamheidsbeoordelingen]: Behandelingsbezoeken Patiënten zullen wekelijks worden behandeld met BMN110 vanaf week 49, na voltooiing van alle toepasselijke werkzaamheidsbeoordelingen, totdat BMN110 commercieel verkrijgbaar wordt in Australië. Patiënten zullen bij elk bezoek vitale functies, gelijktijdige medicatie en bijwerkingen/SAE's laten verzamelen. Aanvullende bloedmonsters voor totaal IgE en geneesmiddelspecifieke IgE-testen zullen worden afgenomen en geanalyseerd voor patiënten die een ernstige IAR ervaren, een IAR ervaren waarbij de infusie moet worden gestaakt, anafylaxie of een ernstige overgevoeligheidsgebeurtenis.

Veiligheidsbeoordelingen: behandelingsbezoeken [elke 4 weken]. Het lichaamsgewicht wordt elke 4 weken na het bezoek op dag 1 gemeten om het dosisvolume te bevestigen. Behandelbezoeken [Elke 24 weken]. Naast de beoordelingen die tijdens wekelijkse behandelingsbezoeken worden uitgevoerd, ondergaan de patiënten een zwangerschapstest (indien van toepassing).

Werkzaamheidsbeoordelingen [Aanbevolen om de 24 weken vanaf week 73]: Routine lichamelijk onderzoek inclusief standaard neurologisch onderzoek, klinische laboratoriumbeoordelingen, KS- en creatininespiegels in urine, ECG, 6MW-test, 3MSC-test, RFT's en antropometrische metingen. De patiënten zullen ook de APPT-test en de PedsQL- of SF-36-vragenlijst (indien van toepassing), beeldvorming van de cervicale wervelkolom en slaapapneu-test (indien van toepassing) invullen. Patiënten die 's nachts abnormale pulsoximetriemetingen hebben, zullen worden beoordeeld op slaapapneu.

Einde studiebezoek (EOS). De patiënten zullen gedurende maximaal 30 dagen na de infusie van het geneesmiddel worden gecontroleerd op AE's en SAE's. Tijdens week 53 van het EOS-bezoek worden patiënten beoordeeld op bijwerkingen/SAE's en worden de vitale functies afgenomen, wordt routinematig lichamelijk onderzoek uitgevoerd, inclusief standaard neurologisch onderzoek, en wordt informatie verzameld over gelijktijdig medicatiegebruik.

Terugtrekking van de patiënt: Patiënten kunnen op elk moment vrijwillig stoppen met het ontvangen van BMN 110, in welk geval ze worden aangemoedigd om door te gaan met het ondergaan van onderzoeksbeoordelingen. Gegevens van dergelijke patiënten zullen worden gebruikt voor verdere karakterisering van de natuurlijke progressie van MPS IVA. Patiënten kunnen zich ook op elk moment volledig terugtrekken uit deelname aan het onderzoek.

Veiligheid De onderzoeksperiode waarin alle niet-ernstige bijwerkingen en ernstige bijwerkingen worden gemeld, begint nadat geïnformeerde toestemming is verkregen en loopt tot 30 dagen na het laatste studiebezoek of 30 dagen na de laatste infusie van het geneesmiddel, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Vanaf de eerste screeningsdag en doorlopend tot het einde van de studie of het bezoek voor vroegtijdige beëindiging, zullen AE's/SAE's worden gecontroleerd en geregistreerd, en zal routinematig lichamelijk onderzoek, inclusief standaard neurologisch onderzoek, worden uitgevoerd bij alle patiënten. Tijdens de beginfase wordt bij alle patiënten routinematig lichamelijk onderzoek uitgevoerd, inclusief standaard neurologisch onderzoek. Tijdens de extensiefase worden lichamelijk onderzoek, inclusief neurologisch onderzoek, aanbevolen, maar niet vereist.

Sommige patiënten kunnen infusie-geassocieerde reacties (IAR's) ervaren die verband houden met de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, dus het is vereist dat profylactische antihistaminica worden toegediend voorafgaand aan elke infusie van het onderzoeksgeneesmiddel. Antipyretische voorbehandeling kan worden gegeven naar goeddunken van de onderzoeker. De interne Data Monitoring Committee (DMC) zal de veiligheid van BMN 110 bij patiënten bewaken en kan eventuele ernstige of ernstige IAR's die tijdens het onderzoek bij patiënten optreden beoordelen tot goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration of het Europees Geneesmiddelenbureau om BMN op de markt te brengen 110 wordt ontvangen. Vitale functies worden gemeten vlak voor, tijdens en onmiddellijk na de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel. Bijwerkingen en veranderingen in gelijktijdige medicatie Gedurende de hele studie zullen veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd. Lichamelijke onderzoeken, waaronder neurologisch onderzoek, worden uitgevoerd tijdens de screening en alle bezoeken tot en met het bezoek in week 49.

Röntgenfoto's (flexie-extensie) of MRI- of CT-scans van de cervicale wervelkolom zijn vereist bij de screening en in week 49. Klinische laboratoriumtests, elektrocardiogrammen (ECG) zijn vereist bij screening, baseline, week 25 en 49 bezoeken. Bloedmonsters zullen worden verzameld bij baseline, week 25 en 49 voor TAb- en NAb-testen. NAb wordt niet uitgevoerd als TAb negatief is. Monsters voor Totaal IgE worden verzameld bij Baseline en opgeslagen voor testen. Voor patiënten die een ernstige infusie-geassocieerde reactie (IAR) ervaren, een IAR ervaren die stopzetting van de infusie vereist, anafylaxie of een ernstige overgevoeligheidsgebeurtenis, kort na stopzetting van de infusie, zal het Baseline totaal IgE-monster worden geanalyseerd en aanvullende bloedmonsters voor totaal IgE en geneesmiddelspecifieke IgE-testen zullen worden opgesteld en uitgevoerd. Onmiddellijke tests voor totaal IgE zullen worden uitgevoerd kort na stopzetting van de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel. Geneesmiddelspecifiek IgE zal ook worden getest, maar mag niet eerder dan 8 uur na de infusie worden afgenomen en niet later dan vlak voor de volgende geplande infusie de volgende week vanwege rhGALNS-interferentie met de detectietest. Een monster genomen op de dag na de IAR, anafylactische of ernstige overgevoeligheidsgebeurtenis heeft de voorkeur, maar is mogelijk niet praktisch. Als het monster positief is, kan het extra volume serum worden gebruikt om de geneesmiddelspecifieke IgE-assay verder te karakteriseren. Aangezien patiënten overgevoeligheidsreacties kunnen ervaren die verband houden met de toediening van BMN 110, zullen alle patiënten ongeveer 30 minuten tot 1 uur voorafgaand aan de infusie worden voorbehandeld met een geschikte dosis antihistaminica. Antipyretische medicijnen kunnen ook worden gegeven naar goeddunken van de onderzoeker. Op infusiedagen worden de vitale functies minimaal gemeten: onmiddellijk vóór (minder dan 30 minuten) de infusie, elke 30 minuten gedurende het eerste uur van de infusie, elk uur gedurende de rest van de infusie en onmiddellijk (minder dan 30 minuten) na de infusie. Patiënten zullen ook worden gecontroleerd door middel van continue pulsoximetrie tijdens de infusie en gedurende ten minste 60 minuten nadat de infusie is voltooid. AE's/SAE's en veranderingen in gelijktijdige medicatie zullen tijdens het onderzoek worden geregistreerd. AE's/SAE's worden ingedeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI).