BMN 110 fase 3B en pacientes australianos (MOR-AUS)

DISEÑO Y PLAN DEL ESTUDIO: Este es un estudio de Fase 3B abierto, multicéntrico, diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de BMN 110 en pacientes australianos con MPS IVA. Aproximadamente 10 pacientes en Australia con un diagnóstico confirmado de MPS IVA se inscribirán en este estudio. Los pacientes elegibles recibirán una infusión semanal de BMN 110 2,0 mg/kg hasta que BMN 110 esté disponible comercialmente en Australia.

Cribado [Semana -4]. Después de obtener el consentimiento informado, se recopilará información sobre datos demográficos, uso de medicamentos concomitantes e historial médico (incluidos los datos de crecimiento previos al estudio); se extraerá sangre para confirmar el diagnóstico de MPS IVA mediante prueba enzimática (cuando corresponda); y se recolectará sangre y orina para pruebas de laboratorio clínico. Electrocardiograma (ECG), examen físico de rutina que incluye examen neurológico estándar, signos vitales; y las imágenes de la columna cervical (flexión-extensión) mediante radiografías, o una resonancia magnética nuclear (RMN) o una tomografía computarizada pueden obtenerse durante la visita de selección. Los eventos adversos (AE)/eventos adversos graves (SAE) también serán monitoreados y recopilados.

Visita inicial [Semana 1, Día -1]. Tras la confirmación de elegibilidad por diagnóstico confirmado de MPS IVA mediante prueba enzimática, pruebas de embarazo negativas al inicio (en mujeres en edad fértil) e historial médico, las pacientes se inscribirán en el estudio y completarán las siguientes evaluaciones: KS en orina y creatinina en orina, vital Se realizarán signos clínicos, examen físico de rutina que incluye examen neurológico estándar, peso corporal (para verificar la dosis), evaluaciones de laboratorio clínico, pruebas de inmunogenicidad, ECG, prueba de 6MW, prueba de 3MSC y RFT, y se recopilarán EA/EAG y el uso concomitante de medicamentos. Además, se medirán parámetros antropométricos (incluida la altura), se administrará la prueba de evaluación del dolor (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], herramienta de dolor en niños, adolescentes y adultos); y PedsQL (cuestionario de calidad de vida para pacientes pediátricos) o SF-36 (cuestionario de calidad de vida para pacientes adultos) también se completará durante esta visita. Los pacientes que tengan lecturas de oximetría de pulso anormales durante la noche serán evaluados para la apnea del sueño, cuyos resultados se calcularán utilizando el índice de apnea-hipopnea (IAH) al inicio, la semana 25, la semana 49 y el ETV.

Visita de tratamiento 1 [Semana 1, Día 1]. Los pacientes recibirán la primera dosis de BMN 110 por infusión intravenosa (IV). Las evaluaciones del día 1 incluirán signos vitales, examen físico de rutina, incluido el examen neurológico estándar, y el uso concomitante de medicamentos y AE/SAE. Todas las evaluaciones se realizarán antes del tratamiento, excepto los AE/SAE que se recopilan continuamente durante todo el estudio. Las pruebas de laboratorio de inmunogenicidad se completan solo en el caso de una reacción asociada a la infusión.

Visitas de tratamiento [Semanas 2-48]. Los pacientes serán tratados semanalmente con BMN 110 durante 48 semanas. Antes de cada tratamiento semanal, los pacientes tendrán signos vitales y un examen físico de rutina, incluido un examen neurológico estándar. Los medicamentos concomitantes y AE/SAE se recogen en cada visita. El peso corporal se determinará cada 4 semanas después de la visita del Día -1 para confirmar el volumen de la dosis. Las pruebas de laboratorio de inmunogenicidad se completan solo en el caso de una reacción asociada a la infusión.

Visitas de Evaluación de Eficacia [Semanas 25 y 49]. Se recogerán los siguientes datos durante las semanas 25 y 49: pruebas de laboratorio clínico, niveles de KS y creatinina en orina, prueba de inmunogenicidad, ECG, prueba 6MW, prueba 3MSC, RFT y medidas antropométricas. Los pacientes también completarán la prueba APPT y el cuestionario PedsQL o SF-36 (según corresponda). Los pacientes que tengan lecturas de oximetría de pulso anormales durante la noche serán evaluados para detectar apnea del sueño. Las pruebas de laboratorio de inmunogenicidad se completan solo en el caso de una reacción asociada a la infusión.

Evaluación de seguridad adicional durante la visita de la semana 49. Además de las evaluaciones de eficacia y seguridad enumeradas anteriormente, también se recopilarán radiografías de la columna cervical (flexión-extensión) o resonancia magnética o tomografía computarizada durante la visita de la semana 49.

Fase de extensión [Evaluaciones de eficacia requeridas y recomendadas]: Visitas de tratamiento Los pacientes serán tratados semanalmente con BMN110 a partir de la semana 49, luego de completar todas las evaluaciones de eficacia aplicables, hasta que BMN110 esté disponible comercialmente en Australia. Los pacientes tendrán signos vitales, medicamentos concomitantes y AE/SAE recopilados en cada visita. Se extraerán y analizarán muestras de sangre adicionales para pruebas de IgE total e IgE específica del fármaco para pacientes que experimenten una IAR grave, experimenten una IAR que requiera el cese de la infusión, anafilaxia o un evento de hipersensibilidad grave.

Evaluaciones de seguridad: visitas de tratamiento [cada 4 semanas]. El peso corporal se obtendrá cada 4 semanas después de la visita del Día 1 para confirmar el volumen de la dosis. Visitas de tratamiento [Cada 24 semanas]. Además de las evaluaciones realizadas en las visitas de tratamiento semanales, las pacientes se someterán a una prueba de embarazo (según corresponda).

Evaluaciones de eficacia [recomendado cada 24 semanas a partir de la semana 73]: examen físico de rutina que incluye examen neurológico estándar, evaluaciones de laboratorio clínico, niveles de creatinina y KS en orina, ECG, prueba de 6MW, prueba de 3MSC, RFT y mediciones antropométricas. Los pacientes también completarán la prueba APPT y el cuestionario PedsQL o SF-36 (según corresponda), imágenes de la columna cervical y prueba de apnea del sueño (si corresponde). Los pacientes que tengan lecturas de oximetría de pulso anormales durante la noche serán evaluados para detectar apnea del sueño.

Visita de fin de estudio (EOS). Los pacientes serán monitoreados en busca de EA y SAE hasta 30 días después de la infusión del fármaco. Durante la semana 53 de la visita EOS, se evaluará a los pacientes en busca de EA/SAE y se les tomarán los signos vitales, se realizará un examen físico de rutina, incluido un examen neurológico estándar, y se recopilará información sobre el uso de medicamentos concomitantes.

Retiro del paciente: los pacientes pueden retirarse voluntariamente de recibir BMN 110 en cualquier momento, en cuyo caso se les alentará a continuar sometiéndose a las evaluaciones del estudio. Los datos de dichos pacientes se utilizarán para una mayor caracterización de la progresión natural de MPS IVA. Los pacientes también pueden retirarse por completo de la participación en el estudio en cualquier momento.

Seguridad El período de estudio durante el cual se informarán todos los EA y SAE no graves comienza después de obtener el consentimiento informado y hasta 30 días después de la última visita del estudio o 30 días después de la última infusión del fármaco, lo que ocurra primero. A partir del primer día de selección y hasta el final del estudio o la visita de finalización anticipada, se controlarán y registrarán los EA/SAE, y se realizará un examen físico de rutina, incluido un examen neurológico estándar, en todos los pacientes. Durante la fase inicial, se realizará un examen físico de rutina, incluido un examen neurológico estándar, en todos los pacientes. Durante la fase de Extensión, se recomiendan, pero no son obligatorios, los exámenes físicos, incluidos los exámenes neurológicos.

Algunos pacientes pueden experimentar reacciones asociadas a la infusión (IAR, por sus siglas en inglés) asociadas con la administración del fármaco del estudio, por lo que se requerirá que se administre un antihistamínico profiláctico antes de cada infusión del fármaco del estudio. Se puede administrar un pretratamiento antipirético a discreción del investigador. El Comité de Monitoreo de Datos (DMC) interno monitoreará la seguridad de BMN 110 en pacientes y puede revisar cualquier IAR grave o grave que ocurra en pacientes durante el estudio hasta que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos o la Agencia Europea de Medicamentos obtengan la aprobación para comercializar BMN. Se recibe 110. Los signos vitales se medirán justo antes, durante e inmediatamente después de la infusión del fármaco del estudio. Eventos adversos y cambios en la medicación concomitante Se realizarán evaluaciones de seguridad durante todo el estudio. Los exámenes físicos, incluido el examen neurológico, se realizarán en la selección y en todas las visitas hasta la visita de la semana 49 inclusive.

Se requieren radiografías (flexión-extensión) o resonancias magnéticas o tomografías computarizadas de la columna cervical en la selección y en la semana 49. Se requieren pruebas de laboratorio clínico, electrocardiogramas (ECG) en las visitas de selección, línea de base, semanas 25 y 49. Las muestras de sangre se recolectarán al inicio, las semanas 25 y 49 para las pruebas de TAb y NAb. NAb no se realizará si TAb es negativo. Las muestras para IgE total se recolectarán en la línea de base y se almacenarán para su análisis. Para los pacientes que experimentan una reacción grave asociada a la infusión (IAR), experimentan una IAR que requiere el cese de la infusión, anafilaxia o un evento de hipersensibilidad grave, poco después del cese de la infusión, se analizará la muestra de IgE total inicial y muestras de sangre adicionales para determinar la IgE total. y se dibujarán y ejecutarán pruebas de IgE específicas de drogas. Se realizarán pruebas inmediatas de IgE total poco después de la interrupción de la infusión del fármaco del estudio. También se analizará la IgE específica del fármaco, pero debe recolectarse no antes de las 8 horas posteriores a la infusión y no más tarde que justo antes de la próxima infusión programada la semana siguiente debido a la interferencia de rhGALNS con el ensayo de detección. Se preferiría una muestra tomada el día después de la IAR, el evento anafiláctico o de hipersensibilidad grave, pero puede no ser práctico. Si la muestra es positiva, el volumen adicional de suero se puede utilizar para caracterizar mejor el ensayo de IgE específico de fármaco. Dado que los pacientes pueden experimentar reacciones de hipersensibilidad asociadas con la administración de BMN 110, todos los pacientes recibirán un tratamiento previo con una dosis adecuada de medicación antihistamínica aproximadamente de 30 minutos a 1 hora antes de la infusión. También se pueden administrar medicamentos antipiréticos a discreción del investigador. En los días de infusión, los signos vitales se medirán como mínimo: inmediatamente antes (menos de 30 minutos) de la infusión, cada 30 minutos durante la primera hora de la infusión, cada hora durante el resto de la infusión e inmediatamente (menos de 30 minutos) después de la infusión. Los pacientes también serán monitoreados por oximetría de pulso continua durante la infusión y durante al menos 60 minutos después de que se complete la infusión. Se registrarán los AE/SAE y los cambios en la medicación concomitante durante todo el estudio. Los AE/SAE se calificarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).