オーストラリアの患者におけるBMN 110フェーズ3B (MOR-AUS)

研究デザインと計画: これは、オーストラリアの MPS IVA 患者における BMN 110 の安全性と有効性を評価するために設計された多施設共同非盲検第 3B 相研究です。 MPS IVAと確定診断されたオーストラリアの約10人の患者がこの研究に登録される。 適格な患者は、BMN 110 がオーストラリアで市販されるまで、毎週 BMN 110 2.0 mg/kg の注入を受けます。

上映[第-4週]。 インフォームドコンセントを得た後、人口統計、併用薬の使用、病歴（研究前の成長データを含む）に関する情報が収集されます。酵素検査による MPS IVA 診断を確認するために採血されます (該当する場合)。そして、臨床検査用の血液と尿が収集されます。 心電図（ECG）、標準的な神経学的検査を含む日常的な身体検査、バイタルサイン。スクリーニング訪問中に、X 線写真、磁気共鳴画像法 (MRI) または CT スキャンによる頸椎 (屈曲-伸展) イメージングが収集される場合があります。 有害事象 (AE)/重篤な有害事象 (SAE) も監視および収集されます。

ベースライン訪問 [第 1 週、-1 日目]。 酵素検査によるMPS IVAの確定診断、ベースラインでの妊娠検査陰性（出産可能年齢の女性の場合）および病歴による適格性の確認後、患者は研究に登録され、以下の評価を完了することになる：尿中KSおよび尿中クレアチニン、バイタル兆候、標準的な神経学的検査を含む日常的な身体検査、体重（用量を確認するため）、臨床検査室の評価、免疫原性検査、ECG、6MW検査、3MSC検査およびRFTが実行され、AE/SAEおよび併用薬剤の使用が収集されます。 さらに、身体測定パラメータ (身長を含む) が測定され、痛みの評価テスト (思春期小児疼痛ツール [APPT]、子供、青年、および成人の痛みのツール) が実施されます。また、PedsQL (小児患者向けの QOL アンケート) または SF-36 (成人患者向けの QOL アンケート) アンケートもこの訪問中に記入されます。 夜間のパルスオキシメトリーの測定値が異常な患者は睡眠時無呼吸症について評価され、その結果はベースライン、25週目、49週目、およびETVでの無呼吸低呼吸指数（AHI）を使用して計算されます。

治療訪問 1 [1 週目、1 日目]。 患者は、静脈内 (IV) 注入によって BMN 110 の初回投与を受けます。 1日目の評価には、バイタルサイン、標準的な神経学的検査を含む日常的な身体検査、および併用薬剤の使用およびAE/SAEが含まれます。 研究全体を通じて継続的に収集されるAE/SAEを除き、すべての評価は治療前に実行されます。 免疫原性臨床検査は、注入関連反応が発生した場合にのみ完了します。

治療訪問[2～48週目]。 患者は毎週BMN 110で48週間治療を受けます。 毎週の治療の前に、患者はバイタルサインと標準的な神経学的検査を含む定期的な身体検査を受けます。 併用薬と AE/SAE は来院のたびに収集されます。 投与量を確認するために、-1日目の来院後4週間ごとに体重を測定する。 免疫原性臨床検査は、注入関連反応が発生した場合にのみ完了します。

有効性評価訪問 [25 週目および 49 週目]。 次のデータは 25 週目と 49 週目に収集されます: 臨床検査検査、尿中 KS およびクレアチニン レベル、免疫原性検査、ECG、6MW 検査、3MSC 検査、RFT、および身体測定。 患者は、APPT テスト、および PedsQL または SF-36 アンケート（必要に応じて）にも回答します。 夜間のパルスオキシメトリー測定値が異常な患者は、睡眠時無呼吸症について評価されます。 免疫原性臨床検査は、注入関連反応が発生した場合にのみ完了します。

49週目の訪問中に追加の安全性評価。 上記の有効性と安全性の評価に加えて、頚椎 X 線写真 (屈曲-伸展) または MRI または CT スキャンも 49 週目の来院時に収集されます。

延長段階 [必要な安全性および推奨される有効性評価]: 来院治療 患者は、該当するすべての有効性評価が完了した後、49 週目から BMN110 がオーストラリアで市販されるまで毎週 BMN110 で治療されます。 患者は来院のたびにバイタルサイン、併用薬、AE/SAE を収集します。 重度のIARを経験した患者、点滴中止を必要とするIARを経験した患者、アナフィラキシーまたは重篤な過敏症事象を経験した患者については、総IgE検査および薬物特異的IgE検査のための追加の血液サンプルが採取され、分析される。

安全性評価: 治療の来院[4週間ごと]。 投与量を確認するために、1日目の来院後4週間ごとに体重を測定します。 治療の来院[24週間ごと]。 毎週の治療来院時に行われる評価に加えて、患者は（必要に応じて）妊娠検査を受けます。

有効性評価 [73 週目から 24 週間ごとに推奨]: 標準的な神経学的検査、臨床検査室評価、尿中 KS およびクレアチニン レベル、ECG、6MW 検査、3MSC 検査、RFT、および身体測定を含む定期的な身体検査。 患者はまた、APPT 検査、PedsQL または SF-36 アンケート（必要に応じて）、頚椎画像検査、および睡眠時無呼吸検査（該当する場合）も完了します。 夜間のパルスオキシメトリー測定値が異常な患者は、睡眠時無呼吸症について評価されます。

研究終了訪問（EOS）。 患者は薬物注入後最大 30 日間、AE および SAE がないか監視されます。 53 週目の EOS 来院中に、患者は AE/SAE について評価され、バイタルサインが採取され、標準的な神経学的検査を含む定期的な身体検査が実施され、併用薬の使用に関する情報が収集されます。

患者の辞退：患者はいつでも自発的にBMN 110の投与を辞退することができ、その場合には研究評価を継続することが奨励されます。 このような患者からのデータは、MPS IVA の自然進行をさらに特徴付けるために利用されます。 患者はいつでも研究への参加を完全に辞退することができます。

安全性 すべての非重篤な AE および SAE が報告される研究期間は、インフォームドコンセントが得られた後に始まり、最後の研究来院後 30 日または最後の薬物注入後 30 日のいずれか早い方までとなります。 最初のスクリーニング日に始まり、研究終了または早期終了来院まで継続して、AE/SAE が監視および記録され、標準的な神経学的検査を含む定期的な身体検査がすべての患者に実施されます。 初期段階では、標準的な神経学的検査を含む日常的な身体検査がすべての患者に対して実施されます。 伸展段階では、神経学的検査を含む身体検査が推奨されますが、必須ではありません。

一部の患者は治験薬の投与に関連して注入関連反応（IAR）を経験する可能性があるため、各治験薬の注入前に予防的抗ヒスタミン薬を投与する必要があります。 治験責任医師の裁量により、解熱剤による前治療が行われる場合があります。 内部データ監視委員会 (DMC) は、患者における BMN 110 の安全性を監視し、米国食品医薬品局または欧州医薬品庁から BMN の商品化が承認されるまで、研究中に患者に発生した重篤な IAR を審査することがあります。 110が受信されます。 バイタルサインは、治験薬の注入の直前、注入中、注入直後に測定されます。 有害事象と併用薬の変更 安全性評価は研究全体を通じて実施されます。 神経学的検査を含む身体検査は、スクリーニング時および第 49 週の来院までのすべての来院時に行われます。

スクリーニング時および 49 週目に頸椎の X 線写真 (屈曲-伸展) または MRI または CT スキャンが必要です。 スクリーニング、ベースライン、25 週目および 49 週目の来院時に臨床検査、心電図 (ECG) が必要です。 血液サンプルは、TAb および NAb 検査のためにベースライン、25 週目および 49 週目に採取されます。 TAb が負の場合、NAb は実行されません。 総 IgE のサンプルはベースラインで収集され、検査のために保管されます。 重度の輸液関連反応（IAR）を経験した患者、点滴中止を必要とする IAR を経験した患者、アナフィラキシーまたは重篤な過敏症事象を経験した患者の場合、点滴中止直後に、ベースライン総 IgE サンプルが分析され、総 IgE について追加の血液サンプルが分析されます。そして薬剤特異的な IgE 検査が実施されます。 治験薬の注入を中止した直後に、総IgEの即時検査が行われます。 薬物特異的 IgE も検査されますが、rhGALNS が検出アッセイに干渉するため、注入後 8 時間以内、遅くとも翌週の次回予定注入の直前までに採取する必要があります。 IAR、アナフィラキシーまたは重篤な過敏症イベントの翌日に採取されたサンプルが好ましいですが、実際的ではない場合があります。 サンプルが陽性の場合、追加の血清を使用して薬物特異的 IgE アッセイをさらに特徴付けることができます。 患者はBMN 110の投与に関連して過敏反応を経験する可能性があるため、すべての患者は注入の約30分～1時間前に適切な用量の抗ヒスタミン薬で前治療されます。 治験責任医師の判断により、解熱剤が投与されることもあります。 点滴当日は、少なくとも次の時点でバイタルサインが測定されます：点滴の直前（30 分未満）、点滴の最初の 1 時間は 30 分ごと、点滴の残りの時間は 1 時間ごと、および点滴の直後（30 分以内）点滴後30分）。 患者はまた、注入中および注入完了後少なくとも 60 分間、連続パルスオキシメトリーによってモニタリングされます。 AE/SAE および併用薬の変更は、研究全体を通じて記録されます。 AE/SAE は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) に従って等級付けされます。