BMN 110 Phase 3B chez des patients australiens (MOR-AUS)

CONCEPTION ET PLAN DE L'ÉTUDE : Il s'agit d'une étude multicentrique ouverte de phase 3B conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du BMN 110 chez des patients australiens atteints de MPS IVA. Environ 10 patients en Australie avec un diagnostic confirmé de MPS IVA seront inscrits à cette étude. Les patients éligibles recevront une perfusion hebdomadaire de BMN 110 2,0 mg/kg jusqu'à ce que le BMN 110 soit commercialisé en Australie.

Dépistage [Semaine -4]. Après avoir obtenu le consentement éclairé, des informations sur les données démographiques, l'utilisation concomitante de médicaments et les antécédents médicaux (y compris les données de croissance avant l'étude) seront collectées ; du sang sera prélevé pour confirmer le diagnostic de MPS IVA par un test enzymatique (le cas échéant) ; et, le sang et l'urine pour les tests de laboratoire clinique seront prélevés. Électrocardiogramme (ECG), examen physique de routine comprenant un examen neurologique standard, signes vitaux ; et l'imagerie de la colonne cervicale (flexion-extension) par des radiographies, ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un scanner peut être collectée lors de la visite de dépistage. Les événements indésirables (EI)/événements indésirables graves (EIG) seront également surveillés et collectés.

Visite de référence [semaine 1, jour -1]. Après confirmation de l'éligibilité par un diagnostic confirmé de MPS IVA par un test enzymatique, des tests de grossesse négatifs au départ (chez les femmes en âge de procréer) et des antécédents médicaux, les patientes seront inscrites à l'étude et effectueront les évaluations suivantes : SK urinaire et créatinine urinaire, vital signes, un examen physique de routine, y compris un examen neurologique standard, le poids corporel (pour vérifier la dose), des évaluations de laboratoire clinique, des tests d'immunogénicité, un ECG, un test 6MW, un test 3MSC et un RFT seront effectués et les EI/SAE et l'utilisation concomitante de médicaments seront recueillis. De plus, les paramètres anthropométriques (y compris la taille) seront mesurés, un test d'évaluation de la douleur (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], outil de la douleur chez les enfants, les adolescents et les adultes) sera administré ; et le questionnaire PedsQL (questionnaire QOL pour les patients pédiatriques) ou SF-36 (questionnaire QOL pour les patients adultes) sera également complété lors de cette visite. Les patients qui ont des lectures d'oxymétrie de pouls anormales pendant la nuit seront évalués pour l'apnée du sommeil, dont les résultats seront calculés à l'aide de l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) au départ, à la semaine 25, à la semaine 49 et à l'ETV.

Visite de traitement 1 [Semaine 1, Jour 1]. Les patients recevront la première dose de BMN 110 par perfusion intraveineuse (IV). Les évaluations du jour 1 comprendront les signes vitaux, un examen physique de routine, y compris un examen neurologique standard, et l'utilisation concomitante de médicaments et d'EI/EIG. Toutes les évaluations seront effectuées avant le traitement, à l'exception des EI/SAE qui sont recueillis en continu tout au long de l'étude. Les tests de laboratoire d'immunogénicité ne sont effectués qu'en cas de réaction associée à la perfusion.

Visites de traitement [semaines 2 à 48]. Les patients seront traités chaque semaine avec BMN 110 pendant 48 semaines. Avant chaque traitement hebdomadaire, les patients auront des signes vitaux et un examen physique de routine, y compris un examen neurologique standard. Les médicaments concomitants et les EI/EIG sont recueillis à chaque visite. Le poids corporel sera déterminé toutes les 4 semaines après la visite du jour -1 pour confirmer le volume de la dose. Les tests de laboratoire d'immunogénicité ne sont effectués qu'en cas de réaction associée à la perfusion.

Visites d'évaluation de l'efficacité [semaines 25 et 49]. Les données suivantes seront collectées au cours des semaines 25 et 49 : tests de laboratoire clinique, taux de SK et de créatinine dans l'urine, test d'immunogénicité, ECG, test 6MW, test 3MSC, RFT et mesures anthropométriques. Les patients rempliront également le test APPT et le questionnaire PedsQL ou SF-36 (selon le cas). Les patients qui ont des lectures d'oxymétrie de pouls anormales pendant la nuit seront évalués pour l'apnée du sommeil. Les tests de laboratoire d'immunogénicité ne sont effectués qu'en cas de réaction associée à la perfusion.

Évaluation de sécurité supplémentaire lors de la visite de la semaine 49. En plus des évaluations d'efficacité et d'innocuité énumérées ci-dessus, des radiographies de la colonne cervicale (flexion-extension) ou une IRM ou une tomodensitométrie seront également recueillies lors de la visite de la semaine 49.

Phase d'extension [évaluations d'innocuité requises et d'efficacité recommandées] : visites de traitement Les patients auront des signes vitaux, des médicaments concomitants et des EI/SAE recueillis à chaque visite. Des échantillons de sang supplémentaires pour les tests d'IgE totales et d'IgE spécifiques aux médicaments seront prélevés et analysés pour les patients qui présentent une RIA grave, une RIA nécessitant l'arrêt de la perfusion, une anaphylaxie ou un événement d'hypersensibilité grave.

Évaluations de la sécurité : visites de traitement [toutes les 4 semaines]. Le poids corporel sera obtenu toutes les 4 semaines après la visite du jour 1 pour confirmer le volume de la dose. Visites de traitement [toutes les 24 semaines]. En plus des évaluations effectuées lors des visites de traitement hebdomadaires, les patientes subiront un test de grossesse (le cas échéant).

Évaluations de l'efficacité [Recommandé toutes les 24 semaines à partir de la semaine 73] : examen physique de routine comprenant un examen neurologique standard, des évaluations de laboratoire clinique, des taux de SK et de créatinine dans l'urine, un ECG, un test 6MW, un test 3MSC, des RFT et des mesures anthropométriques. Les patients rempliront également le test APPT et le questionnaire PedsQL ou SF-36 (selon le cas), l'imagerie de la colonne cervicale et le test d'apnée du sommeil (le cas échéant). Les patients qui ont des lectures d'oxymétrie de pouls anormales pendant la nuit seront évalués pour l'apnée du sommeil.

Visite de fin d'étude (EOS). Les patients seront surveillés pour les EI et les EIG jusqu'à 30 jours après la perfusion du médicament. Au cours de la semaine 53 de la visite EOS, les patients seront évalués pour les EI/EIG et leurs signes vitaux seront pris, un examen physique de routine, y compris un examen neurologique standard, sera effectué et des informations sur l'utilisation concomitante de médicaments seront recueillies.

Retrait du patient : les patients peuvent se retirer volontairement du BMN 110 à tout moment, auquel cas ils seront encouragés à continuer à se soumettre aux évaluations de l'étude. Les données de ces patients seront utilisées pour une caractérisation plus poussée de la progression naturelle de la MPS IVA. Les patients peuvent également se retirer entièrement de la participation à l'étude à tout moment.

Sécurité La période d'étude au cours de laquelle tous les EI et EIG non graves seront signalés commence après l'obtention du consentement éclairé et jusqu'à 30 jours après la dernière visite d'étude ou 30 jours après la dernière perfusion de médicament, selon la première éventualité. À partir du premier jour de dépistage et jusqu'à la fin de l'étude ou de la visite d'arrêt anticipé, les EI/SAE seront surveillés et enregistrés, et un examen physique de routine, y compris un examen neurologique standard, sera effectué chez tous les patients. Au cours de la phase initiale, un examen physique de routine comprenant un examen neurologique standard sera effectué chez tous les patients. Pendant la phase d'extension, des examens physiques, y compris des examens neurologiques, sont recommandés, mais pas obligatoires.

Certains patients peuvent présenter des réactions associées à la perfusion (RIA) associées à l'administration du médicament à l'étude, il sera donc nécessaire qu'un antihistaminique prophylactique soit administré avant chaque perfusion du médicament à l'étude. Un prétraitement antipyrétique peut être administré à la discrétion de l'investigateur. Le comité interne de surveillance des données (DMC) surveillera l'innocuité du BMN 110 chez les patients et pourra examiner tout IAR grave ou grave survenant chez les patients pendant l'étude jusqu'à l'approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis ou de l'Agence européenne des médicaments pour commercialiser le BMN 110 est reçu. Les signes vitaux seront mesurés juste avant, pendant et immédiatement après la perfusion du médicament à l'étude. Événements indésirables et modifications des médicaments concomitants Des évaluations de l'innocuité seront effectuées tout au long de l'étude. Des examens physiques, y compris un examen neurologique, seront effectués lors du dépistage et de toutes les visites jusqu'à et y compris la visite de la semaine 49.

Des radiographies (flexion-extension) ou des IRM ou des tomodensitogrammes de la colonne cervicale sont nécessaires lors du dépistage et à la semaine 49. Des tests de laboratoire clinique, des électrocardiogrammes (ECG) sont requis lors du dépistage, de la ligne de base, des semaines 25 et 49 visites. Des échantillons de sang seront prélevés au départ, semaines 25 et 49 pour les tests TAb et NAb. NAb ne sera pas effectué si TAb est négatif. Les échantillons pour les IgE totales seront prélevés au départ et stockés pour les tests. Pour les patients qui présentent une réaction associée à la perfusion (RIA) sévère, une RIA nécessitant l'arrêt de la perfusion, une anaphylaxie ou un événement d'hypersensibilité grave, peu de temps après l'arrêt de la perfusion, l'échantillon d'IgE totales de base sera analysé et des échantillons de sang supplémentaires pour les IgE totales et des tests d'IgE spécifiques aux médicaments seront dessinés et exécutés. Un test immédiat pour les IgE totales sera effectué peu de temps après l'arrêt de la perfusion du médicament à l'étude. Les IgE spécifiques au médicament seront également testées, mais doivent être collectées au plus tôt 8 heures après la perfusion et au plus tard juste avant la prochaine perfusion programmée la semaine suivante en raison de l'interférence du rhGALNS avec le test de détection. Un échantillon prélevé le lendemain de l'EI, de l'événement anaphylactique ou d'hypersensibilité grave serait préférable, mais peut ne pas être pratique. Si l'échantillon est positif, le volume supplémentaire de sérum peut être utilisé pour caractériser davantage le dosage des IgE spécifiques au médicament. Comme les patients peuvent présenter des réactions d'hypersensibilité associées à l'administration de BMN 110, tous les patients seront prétraités avec une dose appropriée d'antihistaminique environ 30 minutes à 1 heure avant la perfusion. Des médicaments antipyrétiques peuvent également être administrés à la discrétion de l'investigateur. Les jours de perfusion, les signes vitaux seront mesurés au minimum : immédiatement avant (moins de 30 minutes) la perfusion, toutes les 30 minutes pendant la première heure de la perfusion, toutes les heures pendant le reste de la perfusion, et immédiatement (moins de 30 minutes) après la perfusion. Les patients seront également surveillés par oxymétrie de pouls continue pendant la perfusion et pendant au moins 60 minutes après la fin de la perfusion. Les EI/EIG et les changements de médication concomitante seront enregistrés tout au long de l'étude. Les EI/SAE seront classés selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).