BMN 110 Fase 3B em pacientes australianos (MOR-AUS)

DESENHO E PLANO DO ESTUDO: Este é um estudo de Fase 3B aberto, multicêntrico, desenvolvido para avaliar a segurança e a eficácia do BMN 110 em pacientes australianos com MPS IVA. Aproximadamente 10 pacientes na Austrália com diagnóstico confirmado de MPS IVA serão incluídos neste estudo. Os pacientes elegíveis receberão infusão semanal de BMN 110 2,0 mg/kg até que o BMN 110 se torne comercialmente disponível na Austrália.

Triagem [Semana -4]. Depois de obter o consentimento informado, serão coletadas informações sobre dados demográficos, uso concomitante de medicamentos e histórico médico (incluindo dados de crescimento pré-estudo); será coletado sangue para confirmação do diagnóstico de MPS IVA por teste enzimático (quando aplicável); e, serão coletados sangue e urina para exames laboratoriais clínicos. Eletrocardiograma (ECG), exame físico de rotina, incluindo exame neurológico padrão, sinais vitais; e a imagem da coluna cervical (flexão-extensão) por radiografias ou uma ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada podem ser coletadas durante a visita de triagem. Eventos Adversos (EAs)/Eventos Adversos Graves (SAEs) também serão monitorados e coletados.

Visita inicial [Semana 1, Dia -1]. Após a confirmação da elegibilidade pelo diagnóstico confirmado de MPS IVA por teste enzimático, testes de gravidez negativos na linha de base (em mulheres em idade fértil) e histórico médico, os pacientes serão incluídos no estudo e completarão as seguintes avaliações: KS na urina e creatinina na urina, vital sinais, exame físico de rotina, incluindo exame neurológico padrão, peso corporal (para verificação da dose), avaliações laboratoriais clínicas, testes de imunogenicidade, ECG, teste 6MW, teste 3MSC e RFT serão realizados e EAs/SAEs e uso concomitante de medicamentos serão coletados. Além disso, serão medidos os parâmetros antropométricos (incluindo a altura), será aplicado o teste de avaliação da dor (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], instrumento de dor em crianças, adolescentes e adultos); e o questionário PedsQL (questionário QOL para pacientes pediátricos) ou SF-36 (questionário QOL para pacientes adultos) também serão preenchidos durante esta visita. Os pacientes que apresentarem leituras anormais de oximetria de pulso durante a noite serão avaliados para apneia do sono, cujos resultados serão calculados usando o índice de apneia-hipopneia (IAH) na linha de base, semana 25, semana 49 e ETV.

Visita de Tratamento 1 [Semana 1, Dia 1]. Os pacientes receberão a primeira dose de BMN 110 por infusão intravenosa (IV). As avaliações no Dia 1 incluirão sinais vitais, exame físico de rotina, incluindo exame neurológico padrão e uso concomitante de medicamentos e AEs/SAEs. Todas as avaliações serão realizadas antes do tratamento, exceto AEs/SAEs que são coletados continuamente ao longo do estudo. Os testes laboratoriais de imunogenicidade são concluídos apenas no caso de uma Reação Associada à Infusão.

Consultas de Tratamento [Semanas 2-48]. Os pacientes serão tratados semanalmente com BMN 110 por 48 semanas. Antes de cada tratamento semanal, os pacientes terão sinais vitais e exame físico de rotina, incluindo exame neurológico padrão. Medicamentos concomitantes e EAs/SAEs são coletados em todas as visitas. O peso corporal será determinado a cada 4 semanas após a visita do Dia -1 para confirmar o volume da dose. Os testes laboratoriais de imunogenicidade são concluídos apenas no caso de uma Reação Associada à Infusão.

Visitas de Avaliação de Eficácia [Semanas 25 e 49]. Os seguintes dados serão coletados durante as semanas 25 e 49: exames laboratoriais clínicos, KS na urina e níveis de creatinina, teste de imunogenicidade, ECG, teste 6MW, teste 3MSC, RFTs e medidas antropométricas. Os pacientes também preencherão o teste APPT e o questionário PedsQL ou SF-36 (conforme apropriado). Pacientes com leituras anormais de oximetria de pulso durante a noite serão avaliados para apneia do sono. Os testes laboratoriais de imunogenicidade são concluídos apenas no caso de uma Reação Associada à Infusão.

Avaliação de segurança adicional durante a visita da semana 49. Além das avaliações de eficácia e segurança listadas acima, radiografias da coluna cervical (flexão-extensão) ou ressonância magnética ou tomografia computadorizada também serão coletadas durante a visita da semana 49.

Fase de Extensão [Avaliações Necessárias de Segurança e Eficácia Recomendadas]: Visitas de Tratamento Os pacientes serão tratados semanalmente com BMN110 começando na semana 49, após a conclusão de todas as avaliações de eficácia aplicáveis, até que o BMN110 se torne comercialmente disponível na Austrália. Os pacientes terão sinais vitais, medicamentos concomitantes e AEs/SAEs coletados em todas as visitas. Amostras de sangue adicionais para IgE total e teste de IgE específico para drogas serão coletadas e analisadas para pacientes que apresentarem uma IAR grave, uma IAR que requeira a interrupção da infusão, anafilaxia ou um evento grave de hipersensibilidade.

Avaliações de segurança: Visitas de tratamento [a cada 4 semanas]. O peso corporal será obtido a cada 4 semanas após a visita do Dia 1 para confirmar o volume da dose. Visitas de tratamento [a cada 24 semanas]. Além das avaliações realizadas nas consultas semanais de tratamento, as pacientes serão submetidas a teste de gravidez (conforme o caso).

Avaliações de eficácia [recomendado a cada 24 semanas a partir da semana 73]: Exame físico de rotina, incluindo exame neurológico padrão, avaliações laboratoriais clínicas, KS na urina e níveis de creatinina, ECG, teste de 6MW, teste de 3MSC, RFTs e medições antropométricas. Os pacientes também completarão o teste APPT e o questionário PedsQL ou SF-36 (conforme apropriado), imagem da coluna cervical e teste de apneia do sono (se aplicável). Pacientes com leituras anormais de oximetria de pulso durante a noite serão avaliados para apneia do sono.

Visita de fim de estudo (EOS). Os pacientes serão monitorados quanto a EAs e SAEs por até 30 dias após a infusão do medicamento. Durante a Semana 53 da Visita EOS, os pacientes serão avaliados quanto a EAs/SAEs e terão sinais vitais medidos, exame físico de rotina, incluindo exame neurológico padrão, e informações sobre o uso concomitante de medicamentos serão coletadas.

Retirada do paciente: Os pacientes podem desistir voluntariamente de receber o BMN 110 a qualquer momento, caso em que serão encorajados a continuar a se submeter às avaliações do estudo. Os dados desses pacientes serão utilizados para posterior caracterização da progressão natural da MPS IVA. Os pacientes também podem desistir totalmente da participação no estudo a qualquer momento.

Segurança O período do estudo durante o qual todos os EAs e EAs não graves serão relatados começa após a obtenção do consentimento informado e até 30 dias após a última visita do estudo ou 30 dias após a última infusão do medicamento, o que ocorrer primeiro. Começando no primeiro dia de triagem e continuando até o final do estudo ou visita de término antecipado, os EAs/SAEs serão monitorados e registrados, e o exame físico de rotina, incluindo o exame neurológico padrão, será realizado em todos os pacientes. Durante a Fase Inicial, o exame físico de rotina, incluindo exame neurológico padrão, será realizado em todos os pacientes. Durante a fase de extensão, exames físicos, incluindo exames neurológicos, são recomendados, mas não obrigatórios.

Alguns pacientes podem apresentar reações associadas à infusão (IARs) associadas à administração do medicamento do estudo, portanto, será necessário que o anti-histamínico profilático seja administrado antes de cada infusão do medicamento do estudo. O pré-tratamento antipirético pode ser administrado a critério do investigador. O Comitê interno de monitoramento de dados (DMC) monitorará a segurança do BMN 110 em pacientes e poderá revisar quaisquer IARs graves ou graves que ocorram em pacientes durante o estudo até a aprovação da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos ou da Agência Europeia de Medicamentos para comercializar o BMN 110 é recebido. Os sinais vitais serão medidos imediatamente antes, durante e imediatamente após a infusão do medicamento do estudo. Eventos adversos e mudanças na medicação concomitante As avaliações de segurança serão realizadas ao longo do estudo. Exames físicos, incluindo exame neurológico, serão realizados na Triagem e em todas as visitas até e incluindo a Visita da Semana 49.

Radiografias (flexão-extensão) ou ressonância magnética ou tomografia computadorizada da coluna cervical são necessárias na triagem e na semana 49. Testes laboratoriais clínicos, eletrocardiogramas (ECG) são necessários na triagem, linha de base, semanas 25 e 49 visitas. Amostras de sangue serão coletadas na linha de base, semanas 25 e 49 para testes de TAb e NAb. NAb não será realizado se TAb for negativo. Amostras para IgE Total serão coletadas na linha de base e armazenadas para teste. Para pacientes que apresentam uma reação grave associada à infusão (IAR), experimentam uma IAR que requer a interrupção da infusão, anafilaxia ou um evento grave de hipersensibilidade, logo após a interrupção da infusão, a amostra de IgE total da linha de base será analisada e amostras de sangue adicionais para IgE total e testes de IgE específicos para drogas serão desenhados e executados. O teste imediato para IgE total será realizado logo após o término da infusão do medicamento do estudo. A IgE específica da droga também será testada, mas deve ser coletada não antes de 8 horas após a infusão e não mais tarde do que imediatamente antes da próxima infusão programada na semana seguinte devido à interferência de rhGALNS com o ensaio de detecção. Uma amostra coletada no dia seguinte ao IAR, evento anafilático ou de hipersensibilidade grave seria preferível, mas pode não ser prática. Se a amostra for positiva, o volume extra de soro pode ser usado para caracterizar ainda mais o ensaio de IgE específico da droga. Como os pacientes podem apresentar reações de hipersensibilidade associadas à administração de BMN 110, todos os pacientes serão pré-tratados com uma dose apropriada de medicamento anti-histamínico aproximadamente 30 minutos a 1 hora antes da infusão. Medicamentos antipiréticos também podem ser administrados a critério do investigador. Nos dias de infusão, os sinais vitais serão medidos no mínimo: imediatamente antes (menos de 30 minutos) da infusão, a cada 30 minutos na primeira hora da infusão, a cada hora durante o restante da infusão e imediatamente (menos de 30 minutos) após a infusão. Os pacientes também serão monitorados por oximetria de pulso contínua durante a infusão e por pelo menos 60 minutos após a conclusão da infusão. AEs/SAEs e alterações na medicação concomitante serão registrados ao longo do estudo. Os AEs/SAEs serão classificados de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).