BMN 110 Phase 3B bei australischen Patienten (MOR-AUS)

STUDIENDESIGN UND -PLAN: Dies ist eine multizentrische, offene Phase-3B-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BMN 110 bei australischen Patienten mit MPS IVA. Ungefähr 10 Patienten in Australien mit einer bestätigten Diagnose von MPS IVA werden in diese Studie aufgenommen. Geeignete Patienten erhalten eine wöchentliche Infusion von 2,0 mg/kg BMN 110, bis BMN 110 in Australien im Handel erhältlich ist.

Screening [Woche -4]. Nach Einholung der Einverständniserklärung werden Informationen zu demografischen Daten, der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten und der Krankengeschichte (einschließlich Wachstumsdaten vor der Studie) gesammelt. Es wird Blut entnommen, um die MPS-IVA-Diagnose durch einen enzymatischen Test zu bestätigen (falls zutreffend); und es werden Blut und Urin für klinische Labortests gesammelt. Elektrokardiogramm (EKG), routinemäßige körperliche Untersuchung einschließlich neurologischer Standarduntersuchung, Vitalfunktionen; Während des Screening-Besuchs kann eine Bildgebung der Halswirbelsäule (Flexion-Extension) durch Röntgenaufnahmen oder eine Magnetresonanztomographie (MRT) oder ein CT-Scan durchgeführt werden. Unerwünschte Ereignisse (UE)/schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) werden ebenfalls überwacht und erfasst.

Basisbesuch [Woche 1, Tag -1]. Nach Bestätigung der Eignung durch bestätigte Diagnose von MPS IVA durch Enzymtest, negative Schwangerschaftstests zu Studienbeginn (bei Frauen im gebärfähigen Alter) und Krankengeschichte werden die Patienten in die Studie aufgenommen und führen folgende Untersuchungen durch: Urin-KS und Urin-Kreatinin, lebenswichtig Anzeichen, routinemäßige körperliche Untersuchung einschließlich neurologischer Standarduntersuchung, Körpergewicht (zur Überprüfung der Dosis), klinische Laboruntersuchungen, Immunogenitätstests, EKG, 6MW-Test, 3MSC-Test und RFT werden durchgeführt und UE/SAEs sowie die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten werden erfasst. Darüber hinaus werden anthropometrische Parameter (einschließlich Körpergröße) gemessen und ein Schmerzbeurteilungstest (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], Schmerzinstrument bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen) durchgeführt. und der PedsQL-Fragebogen (QOL-Fragebogen für pädiatrische Patienten) oder der SF-36-Fragebogen (QOL-Fragebogen für erwachsene Patienten) werden bei diesem Besuch ebenfalls ausgefüllt. Patienten, die über Nacht abnormale Pulsoximetriewerte aufweisen, werden auf Schlafapnoe untersucht. Die Ergebnisse werden anhand des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) zu Studienbeginn, Woche 25, Woche 49 und ETV berechnet.

Behandlungsbesuch 1 [Woche 1, Tag 1]. Die Patienten erhalten die erste Dosis BMN 110 durch intravenöse (IV) Infusion. Die Beurteilungen am ersten Tag umfassen Vitalfunktionen, eine routinemäßige körperliche Untersuchung einschließlich einer standardmäßigen neurologischen Untersuchung sowie die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten und UE/SAEs. Alle Beurteilungen werden vor der Behandlung durchgeführt, mit Ausnahme von UE/SAE, die während der gesamten Studie kontinuierlich erfasst werden. Labortests zur Immunogenität werden nur im Falle einer infusionsbedingten Reaktion durchgeführt.

Behandlungsbesuche [Wochen 2–48]. Die Patienten werden 48 Wochen lang wöchentlich mit BMN 110 behandelt. Vor jeder wöchentlichen Behandlung werden bei den Patienten Vitalfunktionen und eine routinemäßige körperliche Untersuchung durchgeführt, einschließlich einer standardmäßigen neurologischen Untersuchung. Begleitmedikationen und UE/SAEs werden bei jedem Besuch erhoben. Das Körpergewicht wird alle 4 Wochen nach dem Besuch am ersten Tag bestimmt, um das Dosisvolumen zu bestätigen. Labortests zur Immunogenität werden nur im Falle einer infusionsbedingten Reaktion durchgeführt.

Besuche zur Wirksamkeitsbewertung [Woche 25 und 49]. Die folgenden Daten werden in den Wochen 25 und 49 erhoben: klinische Labortests, Urin-KS- und Kreatininspiegel, Immunogenitätstest, EKG, 6MW-Test, 3MSC-Test, RFTs und anthropometrische Messungen. Die Patienten füllen außerdem den APPT-Test und den PedsQL- oder SF-36-Fragebogen (je nach Bedarf) aus. Patienten, die über Nacht abnormale Pulsoximetriewerte aufweisen, werden auf Schlafapnoe untersucht. Labortests zur Immunogenität werden nur im Falle einer infusionsbedingten Reaktion durchgeführt.

Zusätzliche Sicherheitsbewertung während des Besuchs in Woche 49. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen werden während des Besuchs in Woche 49 auch Röntgenaufnahmen der Halswirbelsäule (Flexion-Extension) oder MRT- oder CT-Scans erfasst.

Verlängerungsphase [Erforderliche Sicherheits- und empfohlene Wirksamkeitsbewertungen]: Behandlungsbesuche Die Patienten werden ab Woche 49 nach Abschluss aller anwendbaren Wirksamkeitsbewertungen wöchentlich mit BMN110 behandelt, bis BMN110 in Australien kommerziell erhältlich ist. Bei den Patienten werden bei jedem Besuch Vitalfunktionen, Begleitmedikamente und UE/SAEs erhoben. Zusätzliche Blutproben für Gesamt-IgE- und arzneimittelspezifische IgE-Tests werden entnommen und analysiert bei Patienten, bei denen eine schwere IAR auftritt, bei denen eine IAR eine Beendigung der Infusion erforderlich macht, bei denen eine Anaphylaxie vorliegt oder bei denen eine schwere Überempfindlichkeit vorliegt.

Sicherheitsbewertungen: Behandlungsbesuche [alle 4 Wochen]. Das Körpergewicht wird alle 4 Wochen nach dem Besuch am ersten Tag ermittelt, um das Dosisvolumen zu bestätigen. Behandlungsbesuche [Alle 24 Wochen]. Zusätzlich zu den Beurteilungen, die bei wöchentlichen Behandlungsbesuchen durchgeführt werden, werden die Patientinnen (sofern angemessen) einem Schwangerschaftstest unterzogen.

Wirksamkeitsbewertungen [empfohlen alle 24 Wochen ab Woche 73]: Routinemäßige körperliche Untersuchung einschließlich standardmäßiger neurologischer Untersuchung, klinischer Laboruntersuchungen, Urin-KS- und Kreatininspiegel, EKG, 6MW-Test, 3MSC-Test, RFTs und anthropometrische Messungen. Die Patienten werden außerdem den APPT-Test und den PedsQL- oder SF-36-Fragebogen (falls zutreffend), die Bildgebung der Halswirbelsäule und den Schlafapnoe-Test (falls zutreffend) ausfüllen. Patienten, die über Nacht abnormale Pulsoximetriewerte aufweisen, werden auf Schlafapnoe untersucht.

Abschlussbesuch (EOS). Die Patienten werden bis zu 30 Tage nach der Arzneimittelinfusion auf UE und SAEs überwacht. Während des EOS-Besuchs in Woche 53 werden die Patienten auf UE/SAEs untersucht und ihre Vitalfunktionen werden erfasst, es werden routinemäßige körperliche Untersuchungen einschließlich einer neurologischen Standarduntersuchung durchgeführt und Informationen über die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten werden gesammelt.

Patientenrücktritt: Patienten können die Behandlung mit BMN 110 jederzeit freiwillig abbrechen. In diesem Fall werden sie ermutigt, sich weiterhin Studienbewertungen zu unterziehen. Daten dieser Patienten werden zur weiteren Charakterisierung des natürlichen Verlaufs von MPS IVA verwendet. Patienten können die Studienteilnahme auch jederzeit ganz abbrechen.

Sicherheit: Der Studienzeitraum, in dem alle nicht schwerwiegenden UEs und SUEs gemeldet werden, beginnt nach Erhalt der Einverständniserklärung und endet 30 Tage nach dem letzten Studienbesuch oder 30 Tage nach der letzten Arzneimittelinfusion, je nachdem, was zuerst eintritt. Ab dem ersten Screening-Tag und bis zum Ende der Studie oder dem Besuch bei vorzeitigem Studienabbruch werden UE/SAE überwacht und aufgezeichnet, und bei allen Patienten wird eine routinemäßige körperliche Untersuchung, einschließlich einer standardmäßigen neurologischen Untersuchung, durchgeführt. Während der Anfangsphase wird bei allen Patienten eine routinemäßige körperliche Untersuchung einschließlich einer neurologischen Standarduntersuchung durchgeführt. Während der Verlängerungsphase werden körperliche Untersuchungen einschließlich neurologischer Untersuchungen empfohlen, sind jedoch nicht erforderlich.

Bei einigen Patienten kann es zu infusionsassoziierten Reaktionen (IARs) im Zusammenhang mit der Verabreichung des Studienmedikaments kommen. Daher ist es erforderlich, dass vor jeder Infusion des Studienmedikaments ein prophylaktisches Antihistaminikum verabreicht wird. Eine fiebersenkende Vorbehandlung kann nach Ermessen des Prüfarztes erfolgen. Das interne Datenüberwachungskomitee (Data Monitoring Committee, DMC) wird die Sicherheit von BMN 110 bei Patienten überwachen und kann alle schwerwiegenden oder schwerwiegenden IARs überprüfen, die bei Patienten während der Studie auftreten, bis die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde oder die Europäische Arzneimittel-Agentur die Kommerzialisierung von BMN genehmigt haben 110 wird empfangen. Die Vitalfunktionen werden unmittelbar vor, während und unmittelbar nach der Infusion des Studienmedikaments gemessen. Unerwünschte Ereignisse und Änderungen der Begleitmedikation. Während der gesamten Studie werden Sicherheitsbewertungen durchgeführt. Körperliche Untersuchungen einschließlich neurologischer Untersuchungen werden beim Screening und bei allen Besuchen bis einschließlich dem Besuch in Woche 49 durchgeführt.

Beim Screening und in Woche 49 sind Röntgenaufnahmen (Flexion-Extension) oder MRT- oder CT-Scans der Halswirbelsäule erforderlich. Klinische Labortests und Elektrokardiogramme (EKG) sind beim Screening, zu Studienbeginn sowie bei den Besuchen in Woche 25 und 49 erforderlich. Zu Studienbeginn werden in den Wochen 25 und 49 Blutproben für TAb- und NAb-Tests entnommen. NAb wird nicht durchgeführt, wenn TAb negativ ist. Proben für Gesamt-IgE werden zu Studienbeginn entnommen und zum Testen aufbewahrt. Bei Patienten, bei denen eine schwere infusionsassoziierte Reaktion (IAR) auftritt, eine IAR auftritt, die eine Beendigung der Infusion erforderlich macht, eine Anaphylaxie oder ein schwerwiegendes Überempfindlichkeitsereignis vorliegt, wird kurz nach Beendigung der Infusion die Baseline-Gesamt-IgE-Probe analysiert und es werden zusätzliche Blutproben für Gesamt-IgE entnommen und arzneimittelspezifische IgE-Tests werden erstellt und durchgeführt. Kurz nach Beendigung der Studienmedikamenteninfusion wird ein sofortiger Test auf Gesamt-IgE durchgeführt. Arzneimittelspezifisches IgE wird ebenfalls getestet, muss aber aufgrund von rhGALNS-Interferenzen mit dem Nachweistest frühestens 8 Stunden nach der Infusion und spätestens kurz vor der nächsten geplanten Infusion in der folgenden Woche gesammelt werden. Eine Probenentnahme am Tag nach der IAR, dem anaphylaktischen oder schweren Überempfindlichkeitsereignis wäre zwar wünschenswert, aber möglicherweise nicht praktikabel. Wenn die Probe positiv ist, kann das zusätzliche Serumvolumen zur weiteren Charakterisierung des arzneimittelspezifischen IgE-Tests verwendet werden. Da bei Patienten im Zusammenhang mit der Verabreichung von BMN 110 Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können, werden alle Patienten etwa 30 Minuten bis 1 Stunde vor der Infusion mit einer angemessenen Dosis eines Antihistaminikums vorbehandelt. Nach Ermessen des Prüfarztes können auch fiebersenkende Medikamente verabreicht werden. An Infusionstagen werden die Vitalfunktionen mindestens gemessen: unmittelbar vor (weniger als 30 Minuten) der Infusion, alle 30 Minuten während der ersten Stunde der Infusion, jede Stunde für den Rest der Infusion und unmittelbar (weniger als 30 Minuten). 30 Minuten) nach der Infusion. Die Patienten werden außerdem während der Infusion und mindestens 60 Minuten nach Abschluss der Infusion durch kontinuierliche Pulsoximetrie überwacht. UE/SAEs und Veränderungen der Begleitmedikation werden während der gesamten Studie erfasst. AEs/SAEs werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) bewertet.