BMN 110 Фаза 3B у австралийских пациентов (MOR-AUS)

ДИЗАЙН И ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ: Это многоцентровое открытое исследование фазы 3B, предназначенное для оценки безопасности и эффективности BMN 110 у австралийских пациентов с MPS IVA. В это исследование будут включены примерно 10 пациентов из Австралии с подтвержденным диагнозом МПС IVA. Подходящие пациенты будут получать еженедельную инфузию BMN 110 2,0 мг/кг до тех пор, пока BMN 110 не станет коммерчески доступным в Австралии.

Скрининг [Неделя -4]. После получения информированного согласия будет собрана информация о демографических данных, сопутствующем применении лекарств и истории болезни (включая данные о росте до исследования); кровь будет взята для подтверждения диагноза MPS IVA с помощью ферментативного теста (если применимо); и будут собираться кровь и моча для клинических лабораторных анализов. Электрокардиограмма (ЭКГ), плановое медицинское обследование, включая стандартное неврологическое обследование, основные показатели жизнедеятельности; и визуализация шейного отдела позвоночника (сгибание-разгибание) с помощью рентгенограмм, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии может быть получена во время скринингового визита. Нежелательные явления (НЯ)/серьезные нежелательные явления (СНЯ) также будут отслеживаться и собираться.

Базовый визит [Неделя 1, День -1]. После подтверждения соответствия подтвержденным диагнозом МПС IVA с помощью ферментативного теста, отрицательными тестами на беременность на исходном уровне (у женщин детородного возраста) и историей болезни пациенты будут включены в исследование и выполнят следующие оценки: KS мочи и креатинин мочи, жизненно важные будут проводиться рутинные физические осмотры, включая стандартное неврологическое обследование, определение массы тела (для проверки дозы), клинические лабораторные оценки, тесты на иммуногенность, ЭКГ, тест 6MW, тест 3MSC и RFT, а также данные о НЯ/СНЯ и сопутствующем применении лекарств. Кроме того, будут измерены антропометрические параметры (включая рост), будет проведен тест для оценки боли (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], инструмент для определения боли у детей, подростков и взрослых); и PedsQL (анкета QOL для педиатрических пациентов) или SF-36 (анкета QOL для взрослых пациентов) также будут заполнены во время этого визита. Пациенты с аномальными показателями пульсовой оксиметрии в ночное время будут оцениваться на наличие апноэ во сне, результаты которого будут рассчитываться с использованием индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) на исходном уровне, на 25-й неделе, 49-й неделе и ETV.

Визит лечения 1 [Неделя 1, День 1]. Пациенты получат первую дозу BMN 110 путем внутривенной (IV) инфузии. Оценки в День 1 будут включать показатели жизненно важных функций, плановое медицинское обследование, включая стандартное неврологическое обследование, а также сопутствующее применение лекарств и НЯ/СНЯ. Все оценки будут проводиться до начала лечения, за исключением НЯ/СНЯ, которые собираются непрерывно на протяжении всего исследования. Лабораторные тесты на иммуногенность выполняются только в случае инфузионной реакции.

Визиты для лечения [Недели 2-48]. Пациентов будут лечить еженедельно с помощью BMN 110 в течение 48 недель. Перед каждым еженедельным лечением у пациентов будут измеряться основные показатели жизнедеятельности и плановое медицинское обследование, включая стандартное неврологическое обследование. Сопутствующие лекарства и НЯ/СНЯ собираются при каждом посещении. Массу тела будут определять каждые 4 недели после визита в День -1 для подтверждения объема дозы. Лабораторные тесты на иммуногенность выполняются только в случае инфузионной реакции.

Визиты для оценки эффективности [недели 25 и 49]. Следующие данные будут собраны в течение 25 и 49 недель: клинические лабораторные тесты, уровни KS и креатинина в моче, тест на иммуногенность, ЭКГ, тест 6MW, тест 3MSC, RFT и антропометрические измерения. Пациенты также должны пройти тест APPT и опросник PedsQL или SF-36 (в зависимости от ситуации). Пациенты с аномальными показателями пульсоксиметрии в ночное время будут обследованы на наличие апноэ во сне. Лабораторные тесты на иммуногенность выполняются только в случае инфузионной реакции.

Дополнительная оценка безопасности во время визита на неделе 49. В дополнение к перечисленным выше оценкам эффективности и безопасности во время визита на 49-й неделе также будут получены рентгенограммы шейного отдела позвоночника (сгибание-разгибание), МРТ или КТ.

Дополнительный этап [Необходимые оценки безопасности и рекомендуемой эффективности]: визиты для лечения. Пациенты будут лечиться BMN110 еженедельно, начиная с 49-й недели, после завершения всех применимых оценок эффективности, пока BMN110 не станет коммерчески доступным в Австралии. При каждом посещении у пациентов будут собираться показатели жизненно важных функций, сопутствующие лекарства и НЯ/СНЯ. Дополнительные образцы крови для тестирования на общий IgE и IgE, специфичный к лекарственному средству, будут взяты и проанализированы у пациентов с тяжелой ИАР, ИАР, требующей прекращения инфузии, анафилаксией или серьезным случаем гиперчувствительности.

Оценка безопасности: визиты для лечения [каждые 4 недели]. Вес тела будет измеряться каждые 4 недели после визита в день 1 для подтверждения объема дозы. Визиты для лечения [каждые 24 недели]. В дополнение к оценкам, проводимым во время еженедельных лечебных визитов, пациенты будут проходить тест на беременность (при необходимости).

Оценки эффективности [рекомендуется каждые 24 недели, начиная с 73-й недели]: рутинный медицинский осмотр, включая стандартное неврологическое обследование, клинические лабораторные исследования, определение уровня KS и креатинина в моче, ЭКГ, тест 6MW, тест 3MSC, RFT и антропометрические измерения. Пациенты также должны пройти тест APPT и опросник PedsQL или SF-36 (если применимо), визуализацию шейного отдела позвоночника и тест на апноэ во сне (если применимо). Пациенты с аномальными показателями пульсоксиметрии в ночное время будут обследованы на наличие апноэ во сне.

Окончание учебного визита (EOS). Пациенты будут находиться под наблюдением на предмет НЯ и СНЯ в течение 30 дней после инфузии препарата. В течение 53-й недели визита EOS пациенты будут оцениваться на предмет НЯ/СНЯ и будут измеряться основные показатели жизнедеятельности, будет проводиться плановое медицинское обследование, включая стандартное неврологическое обследование, и будет собрана информация о сопутствующем применении лекарств.

Отказ пациента: пациенты могут добровольно отказаться от получения BMN 110 в любое время, и в этом случае им будет предложено продолжать проходить оценку исследования. Данные таких пациентов будут использованы для дальнейшей характеристики естественного прогрессирования МПС IVA. Пациенты также могут полностью отказаться от участия в исследовании в любое время.

Безопасность Период исследования, в течение которого будут сообщаться обо всех несерьезных НЯ и СНЯ, начинается после получения информированного согласия и продолжается в течение 30 дней после последнего визита в рамках исследования или 30 дней после последней инфузии препарата, в зависимости от того, что наступит раньше. Начиная с первого дня скрининга и до конца исследования или визита для раннего завершения исследования, НЯ/СНЯ будут отслеживаться и регистрироваться, а всем пациентам будет проводиться плановое медицинское обследование, включая стандартное неврологическое обследование. На начальном этапе всем пациентам будет проводиться плановое медицинское обследование, включая стандартное неврологическое обследование. Во время расширенной фазы рекомендуются, но не обязательны, физические осмотры, включая неврологические обследования.

У некоторых пациентов могут возникать реакции, связанные с инфузией (IAR), связанные с введением исследуемого препарата, поэтому перед каждой инфузией исследуемого препарата необходимо будет вводить профилактический антигистаминный препарат. По усмотрению исследователя может быть назначена предварительная жаропонижающая обработка. Внутренний комитет по мониторингу данных (DMC) будет следить за безопасностью BMN 110 у пациентов и может рассматривать любые тяжелые или серьезные IAR, возникающие у пациентов во время исследования, до получения разрешения от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США или Европейского агентства по лекарственным средствам на коммерциализацию BMN. 110 получено. Показатели жизнедеятельности будут измеряться непосредственно перед, во время и сразу после введения исследуемого препарата. Нежелательные явления и изменения в сопутствующем лечении Оценка безопасности будет проводиться на протяжении всего исследования. Физические осмотры, включая неврологическое обследование, будут проводиться во время скрининга и всех посещений вплоть до визита на 49-й неделе включительно.

Рентгенограммы (сгибание-разгибание), МРТ или КТ шейного отдела позвоночника требуются при скрининге и на 49-й неделе. Клинические лабораторные тесты, электрокардиограммы (ЭКГ) требуются при скрининге, исходном уровне, визитах на 25-й и 49-й неделе. Образцы крови будут собираться на исходном уровне, на 25-й и 49-й неделе для тестирования на TAb и NAb. NAb не будет выполняться, если TAb отрицателен. Образцы для общего IgE будут собраны на исходном уровне и сохранены для тестирования. У пациентов с тяжелой реакцией, связанной с инфузией (IAR), с IAR, требующим прекращения инфузии, анафилаксией или серьезным случаем гиперчувствительности, вскоре после прекращения инфузии будет проанализирован исходный образец общего IgE и дополнительные образцы крови для определения общего IgE. и будут проведены тесты на IgE, специфичные к лекарственным препаратам. Немедленное тестирование на общий IgE будет проведено вскоре после прекращения инфузии исследуемого препарата. IgE, специфичный к лекарственному средству, также будет протестирован, но его необходимо собрать не ранее, чем через 8 часов после инфузии и не позднее, чем непосредственно перед следующей запланированной инфузией на следующей неделе, поскольку rhGALNS мешает анализу обнаружения. Образец, взятый на следующий день после IAR, анафилактического или серьезного случая гиперчувствительности, предпочтителен, но может быть нецелесообразным. Если образец положительный, дополнительный объем сыворотки может быть использован для дальнейшей характеристики анализа специфических IgE к лекарственным средствам. Поскольку у пациентов могут возникнуть реакции гиперчувствительности, связанные с введением BMN 110, все пациенты будут предварительно обработаны соответствующей дозой антигистаминного препарата примерно за 30 минут до 1 часа до инфузии. Жаропонижающие препараты также могут быть даны по усмотрению исследователя. В дни инфузии показатели жизнедеятельности будут измеряться как минимум: непосредственно перед инфузией (менее чем за 30 минут), каждые 30 минут в течение первого часа инфузии, каждый час в течение оставшейся части инфузии и немедленно (менее чем за 30 минут). 30 минут) после инфузии. Пациентов также будут контролировать с помощью непрерывной пульсоксиметрии во время инфузии и в течение не менее 60 минут после завершения инфузии. НЯ/СНЯ и изменения в сопутствующем лечении будут регистрироваться на протяжении всего исследования. НЯ/СНЯ будут классифицироваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI).