BMN 110 faza 3B u pacjentów australijskich (MOR-AUS)

PROJEKT I PLAN BADANIA: Jest to wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 3B, którego celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności BMN 110 u australijskich pacjentów z MPS IVA. Do badania zostanie włączonych około 10 pacjentów z Australii z potwierdzoną diagnozą MPS IVA. Kwalifikujący się pacjenci będą otrzymywać cotygodniową infuzję BMN 110 2,0 mg/kg, dopóki BMN 110 nie będzie dostępny na rynku w Australii.

Badanie przesiewowe [Tydzień -4]. Po uzyskaniu świadomej zgody zostaną zebrane informacje dotyczące danych demograficznych, jednoczesnego stosowania leków i historii medycznej (w tym dane dotyczące wzrostu przed badaniem); krew zostanie pobrana w celu potwierdzenia diagnozy MPS IVA testem enzymatycznym (jeśli dotyczy); oraz pobierana będzie krew i mocz do klinicznych badań laboratoryjnych. Elektrokardiogram (EKG), rutynowe badanie fizykalne, w tym standardowe badanie neurologiczne, parametry życiowe; i obrazowanie kręgosłupa szyjnego (zgięcie-wyprost) za pomocą radiogramów, rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej można pobrać podczas wizyty przesiewowej. Zdarzenia niepożądane (AE)/poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą również monitorowane i gromadzone.

Wizyta wyjściowa [Tydzień 1, Dzień -1]. Po potwierdzeniu kwalifikacji poprzez potwierdzone rozpoznanie MPS IVA testem enzymatycznym, ujemny wynik testu ciążowego na początku badania (u kobiet w wieku rozrodczym) oraz wywiad lekarski, pacjentki zostaną włączone do badania i przejdą następujące oceny: KS w moczu i kreatynina w moczu, parametry życiowe zostaną przeprowadzone rutynowe badanie fizykalne, w tym standardowe badanie neurologiczne, masa ciała (w celu weryfikacji dawki), kliniczne oceny laboratoryjne, testy immunogenności, EKG, test 6MW, test 3MSC i RFT, a także zostaną zebrane AE/SAE i jednoczesne stosowanie leków. Ponadto zostaną zmierzone parametry antropometryczne (w tym wzrost), zostanie przeprowadzony test oceny bólu (Adolescent Pediatric Pain Tool [APPT], narzędzie do pomiaru bólu u dzieci, młodzieży i dorosłych); oraz PedsQL (kwestionariusz QOL dla pacjentów pediatrycznych) lub SF-36 (kwestionariusz QOL dla dorosłych pacjentów) zostanie również wypełniony podczas tej wizyty. Pacjenci z nieprawidłowymi odczytami pulsoksymetrii nocnej zostaną poddani ocenie pod kątem bezdechu sennego, której wyniki zostaną obliczone przy użyciu wskaźnika bezdechu i spłycenia oddechu (AHI) na początku badania, w 25. i 49. tygodniu oraz w ETV.

Wizyta zabiegowa 1 [Tydzień 1, Dzień 1]. Pacjenci otrzymają pierwszą dawkę BMN 110 we wlewie dożylnym (IV). Oceny w dniu 1 będą obejmować parametry życiowe, rutynowe badanie fizykalne, w tym standardowe badanie neurologiczne, oraz jednoczesne stosowanie leków i AE/SAE. Wszystkie oceny zostaną przeprowadzone przed leczeniem, z wyjątkiem AE/SAE, które są zbierane w sposób ciągły w trakcie badania. Badania laboratoryjne immunogenności są wykonywane tylko w przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją.

Wizyty lecznicze [tygodnie 2-48]. Pacjenci będą co tydzień leczeni BMN 110 przez 48 tygodni. Przed każdym cotygodniowym leczeniem pacjenci będą mieli objawy czynności życiowych i rutynowe badanie fizykalne, w tym standardowe badanie neurologiczne. Podczas każdej wizyty zbierane są informacje o lekach towarzyszących i AE/SAE. Masa ciała będzie oznaczana co 4 tygodnie po wizycie w dniu -1 w celu potwierdzenia objętości dawki. Badania laboratoryjne immunogenności są wykonywane tylko w przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją.

Wizyty oceniające skuteczność [tygodnie 25 i 49]. W 25 i 49 tygodniu zostaną zebrane następujące dane: kliniczne testy laboratoryjne, KS w moczu i poziomy kreatyniny, test immunogenności, EKG, test 6MW, test 3MSC, RFT i pomiary antropometryczne. Pacjenci wypełnią również test APPT oraz kwestionariusz PedsQL lub SF-36 (odpowiednio). Pacjenci, którzy mają nieprawidłowe odczyty pulsoksymetrii w ciągu nocy, zostaną poddani ocenie pod kątem bezdechu sennego. Badania laboratoryjne immunogenności są wykonywane tylko w przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją.

Dodatkowa ocena bezpieczeństwa podczas wizyty w 49. tygodniu. Oprócz wymienionych powyżej ocen skuteczności i bezpieczeństwa, podczas wizyty w 49. tygodniu zostaną również wykonane zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa szyjnego (zgięcie-wyprost) lub MRI lub tomografia komputerowa.

Faza przedłużenia [wymagane oceny bezpieczeństwa i zalecanej skuteczności]: Wizyty lecznicze Pacjenci będą co tydzień leczeni BMN110 począwszy od 49 tygodnia, po zakończeniu wszystkich stosownych ocen skuteczności, aż BMN110 stanie się dostępny na rynku w Australii. Pacjenci będą mieli parametry życiowe, jednocześnie przyjmowane leki i AE/SAE zbierane podczas każdej wizyty. Dodatkowe próbki krwi do oznaczania całkowitych IgE i swoistych dla leków IgE zostaną pobrane i przeanalizowane w przypadku pacjentów, u których wystąpią ciężkie IAR, IAR wymagające przerwania infuzji, anafilaksja lub poważne zdarzenie nadwrażliwości.

Ocena bezpieczeństwa: Wizyty lecznicze [Co 4 tygodnie]. Masa ciała będzie oznaczana co 4 tygodnie po wizycie w dniu 1 w celu potwierdzenia objętości dawki. Wizyty lecznicze [co 24 tygodnie]. Oprócz oceny przeprowadzanej podczas cotygodniowych wizyt terapeutycznych, pacjentki zostaną poddane testowi ciążowemu (w zależności od potrzeb).

Ocena skuteczności [Zalecane co 24 tygodnie, począwszy od 73. tygodnia]: Rutynowe badanie fizykalne, w tym standardowe badanie neurologiczne, kliniczne oceny laboratoryjne, KS w moczu i poziomy kreatyniny, EKG, test 6MW, test 3MSC, RFT i pomiary antropometryczne. Pacjenci wypełnią również test APPT i kwestionariusz PedsQL lub SF-36 (odpowiednio), obrazowanie kręgosłupa szyjnego i test bezdechu sennego (jeśli dotyczy). Pacjenci, którzy mają nieprawidłowe odczyty pulsoksymetrii w ciągu nocy, zostaną poddani ocenie pod kątem bezdechu sennego.

Wizyta końcowa (EOS). Pacjenci będą monitorowani pod kątem AE i SAE przez okres do 30 dni po infuzji leku. Podczas 53. tygodnia wizyty EOS pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem AE/SAE i zostaną zbadani parametry życiowe, zostanie przeprowadzone rutynowe badanie fizykalne, w tym standardowe badanie neurologiczne, oraz zostaną zebrane informacje na temat jednoczesnego stosowania leków.

Wycofanie się pacjenta: Pacjenci mogą dobrowolnie zrezygnować z otrzymywania BMN 110 w dowolnym momencie, w takim przypadku będą zachęcani do kontynuowania oceny badania. Dane od takich pacjentów zostaną wykorzystane do dalszej charakterystyki naturalnego postępu MPS IVA. Pacjenci mogą również w dowolnym momencie całkowicie wycofać się z udziału w badaniu.

Bezpieczeństwo Okres badania, w którym zgłaszane będą wszystkie inne niż poważne zdarzenia niepożądane i SAE, rozpoczyna się po uzyskaniu świadomej zgody i przez 30 dni po ostatniej wizycie w ramach badania lub 30 dni po ostatnim wlewie leku, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Począwszy od pierwszego dnia badania przesiewowego i kontynuując do końca badania lub wizyty przedterminowej, AE/SAE będą monitorowane i rejestrowane, a rutynowe badanie fizykalne, w tym standardowe badanie neurologiczne, zostanie przeprowadzone u wszystkich pacjentów. W fazie początkowej u wszystkich pacjentów zostanie przeprowadzone rutynowe badanie fizykalne, w tym standardowe badanie neurologiczne. Podczas fazy przedłużania zalecane są badania przedmiotowe, w tym badania neurologiczne, ale nie są one wymagane.

U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje związane z infuzją (IAR) związane z podawaniem badanego leku, dlatego konieczne będzie podanie profilaktycznego leku przeciwhistaminowego przed każdym wlewem badanego leku. Według uznania badacza można zastosować wstępne leczenie przeciwgorączkowe. Wewnętrzny Komitet Monitorowania Danych (DMC) będzie monitorował bezpieczeństwo BMN 110 u pacjentów i może dokonać przeglądu wszelkich ciężkich lub poważnych IAR, które wystąpią u pacjentów podczas badania do czasu uzyskania zgody Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków lub Europejskiej Agencji Leków na komercjalizację BMN otrzymano 110. Parametry życiowe będą mierzone tuż przed, w trakcie i bezpośrednio po infuzji badanego leku. Zdarzenia niepożądane i zmiany w lekach towarzyszących Oceny bezpieczeństwa będą przeprowadzane przez cały czas trwania badania. Badania fizykalne, w tym badanie neurologiczne, zostaną przeprowadzone podczas badania przesiewowego i podczas wszystkich wizyt do wizyty w 49. tygodniu włącznie.

Podczas badania przesiewowego i w 49. tygodniu wymagane są zdjęcia rentgenowskie (zgięcie-wyprost) lub MRI lub tomografia komputerowa kręgosłupa szyjnego. Kliniczne testy laboratoryjne, elektrokardiogramy (EKG) są wymagane podczas wizyt przesiewowych, linii podstawowej, tygodni 25 i 49. Próbki krwi zostaną pobrane na początku badania, w 25. i 49. tygodniu w celu przeprowadzenia testów TAb i NAb. NAb nie zostanie wykonane, jeśli TAb jest ujemne. Próbki dla całkowitego IgE będą pobierane na początku badania i przechowywane do testów. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja związana z infuzją (IAR), reakcja związana z infuzją wymagająca przerwania infuzji, anafilaksja lub poważne zdarzenie nadwrażliwości, wkrótce po przerwaniu infuzji zostanie przeanalizowana próbka wyjściowego całkowitego IgE i dodatkowe próbki krwi dla całkowitego IgE zostaną sporządzone i przeprowadzone testy IgE swoiste dla leków. Natychmiastowe badanie całkowitego poziomu IgE zostanie przeprowadzone wkrótce po zakończeniu wlewu badanego leku. Badane będą również swoiste dla leku IgE, ale należy je pobrać nie wcześniej niż 8 godzin po infuzji i nie później niż tuż przed kolejną zaplanowaną infuzją w następnym tygodniu z powodu interferencji rhGALNS z testem wykrywającym. Preferowana byłaby próbka pobrana dzień po incydencie IAR, reakcji anafilaktycznej lub poważnej nadwrażliwości, ale może to być niepraktyczne. Jeśli próbka jest pozytywna, dodatkową objętość surowicy można wykorzystać do dalszego scharakteryzowania testu IgE swoistego dla leku. Ponieważ u pacjentów mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości związane z podaniem BMN 110, wszyscy pacjenci zostaną wstępnie potraktowani odpowiednią dawką leku przeciwhistaminowego na około 30 minut do 1 godziny przed infuzją. Według uznania badacza można również podać leki przeciwgorączkowe. W dniach infuzji parametry życiowe będą mierzone co najmniej: bezpośrednio przed (mniej niż 30 minut) infuzją, co 30 minut przez pierwszą godzinę infuzji, co godzinę przez pozostałą część infuzji i bezpośrednio (mniej niż 30 minut) po infuzji. Podczas infuzji i przez co najmniej 60 minut po zakończeniu infuzji pacjenci będą również monitorowani za pomocą ciągłego pulsoksymetru. AE/SAE i zmiany w jednocześnie przyjmowanych lekach będą rejestrowane przez cały czas trwania badania. AE/SAE zostaną ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI).