Nandroloni dekanoaatti telomeropatioiden hoidossa

Telomeerit ovat ei-koodaavan DNA:n toistuvia nukleotidisekvenssejä kromosomien päissä, joilla on suojaavia toimintoja ja jotka välttävät kromosomien rekombinaatiot ja fuusiot.

Telomeraasikompleksin, telomeerin pituuden ylläpitämisestä vastaavan entsyymin, geenien toimintahäiriömutaatiot on yhdistetty luuytimen vajaatoimintaan, erityisesti DKC1-geenin mutaatioihin, jotka on havaittu harvinaisessa perinnöllisessä sydämen aplasian muodossa, jota kutsutaan dyskeratosis congenitaksi. Nämä havainnot osoittivat telomeraasin toimintahäiriön ja telomeerien pituuden lyhenemisen epäonnistuneessa hematopoieesissa.

Aplastista anemiaa sairastavien koettimien perheenjäsenillä on myös havaittu ytimen aplasiaa ja telomeraasimutaatioita, ja ne on yhdistetty eriasteisiin sytopenioihin, IPF:ään ja/tai kirroosiin. Lisäksi potilailla, joilla on eriasteisia sytopenioita ja joiden suvussa on esiintynyt merkittävää sytopeniaa, IPF:ää ja/tai kirroosia, on tunnistettu erittäin lyhyet telomeerit ja joitain mutaatioita telomeraasikompleksigeeneissä. Lisäksi telomeerien pituus on yhdistetty ihmisen syöpään.

In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että telomeerien pituutta voitaisiin muuttaa sukupuolihormonien avulla. Normaalit lymfosyytit ja ihmisen luuytimen esisolut, jotka altistettiin androgeenille, lisäsivät telomeraasiaktiivisuutta in vitro, ja yksilöillä, joilla oli telomeraasimutaatioita (TERT), androgeenit lisäsivät telomeraasiaktiivisuutta. Tämä saattaa olla selitys hematologiselle paranemiselle, joka havaittiin joillakin yli 40 vuotta hoidetuilla aplastisella anemiapotilailla sitten mieshormonien kanssa.

Siksi oletamme, että androgeenihoito saattaa moduloida telomeerien kulumista in vivo ja parantaa etenemistä tai kääntää telomeerien pituuden lyhenemisen kliiniset seuraukset, ja ehdotamme androgeenihoitoa potilaille, joilla on sytopenia ja/tai IPF ja joilla on lyhyt iän mukaan sovitettu telomeeripituus, joko kanssa tai ilman. telomeraasigeenimutaatiot.

Ensisijainen biologinen päätepiste on telomeerien kulumisen väheneminen ajan myötä verrattuna tunnettuihin telomeerien eroosionopeuksiin normaaleissa yksilöissä ja niillä, joilla on mutaatio telomeraasigeeneissä. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat nandrolonidekanoaatin siedettävyys kahden vuoden ajan, verenkuvan ja/tai keuhkojen toiminnan paraneminen.