Decanoato de nandrolona no tratamento de telomeropatias
Hormônios masculinos para doenças relacionadas aos telômeros
A diminuição na contagem de células sanguíneas devido à função deficiente da medula óssea, chamada de insuficiência da medula óssea, bem como algumas doenças pulmonares, chamadas de fibrose pulmonar idiopática, podem ser causadas por defeitos genéticos nos genes da biologia dos telômeros, causando eventualmente a erosão dos telômeros. Esses distúrbios são chamados coletivamente de "telomeropatias".
Há evidências de que os hormônios masculinos podem melhorar a contagem de células sanguíneas na insuficiência medular, e esses hormônios são capazes de estimular a função da telomerase em células hematopoiéticas in vitro. Propomos este estudo ao uso do hormônio masculino em pacientes com anemia aplástica e fibrose pulmonar associada a defeitos nos telômeros.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os telômeros são sequências repetidas de nucleotídeos de DNA não codificante nas extremidades dos cromossomos que têm funções protetoras e evitam recombinações e fusões cromossômicas.
Mutações de perda de função em genes do complexo da telomerase, enzima responsável pela manutenção do comprimento dos telômeros, têm sido associadas a falhas na medula óssea, notadamente mutações no gene DKC1, detectadas em uma rara forma hereditária de aplasia medular, chamada disceratose congênita. Esses achados implicaram disfunção da telomerase e encurtamento do comprimento dos telômeros na falha da hematopoiese.
Em familiares de probandos com anemia aplástica, aplasia medular e mutações na telomerase também foram observadas e associadas a graus variados de citopenias, FPI e/ou cirrose. Além disso, pacientes com graus variados de citopenias, com história familiar significativa para citopenias, FPI e/ou cirrose, foram identificados com telômeros muito curtos e algumas mutações nos genes do complexo da telomerase. Além disso, o comprimento dos telômeros tem sido associado ao câncer humano.
Estudos in vitro sugerem que o comprimento dos telômeros pode ser modulado com hormônios sexuais. Linfócitos normais e células progenitoras da medula óssea humana expostas a andrógenos aumentaram a atividade da telomerase in vitro, e em indivíduos com mutações da telomerase (TERT) os andrógenos aumentaram a atividade da telomerase. Esta poderia ser a explicação para a melhora hematológica observada em alguns pacientes com anemia aplástica tratados por mais de 40 anos atrás com hormônios masculinos.
Portanto, levantamos a hipótese de que a terapia com andrógenos pode modular o desgaste dos telômeros in vivo e melhorar a progressão ou reverter as consequências clínicas do encurtamento do comprimento dos telômeros, e propomos a terapia com andrógenos em pacientes com citopenias e/ou FPI com comprimento de telômero curto ajustado à idade, com ou sem mutações genéticas da telomerase.
O objetivo biológico primário será a redução do desgaste dos telômeros ao longo do tempo em comparação com as taxas conhecidas de erosão dos telômeros em indivíduos normais e naqueles que carregam mutações nos genes da telomerase. Os endpoints secundários serão tolerabilidade de decanoato de nandrolona ao longo de dois anos, melhora nas contagens sanguíneas e/ou função pulmonar.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Sao Paulo
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Ribeirao Preto, Sao Paulo, Brasil, 14048-900
- Ribeirao Preto School of Medicine, University of Sao Paulo
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Leucócitos do sangue periférico telômeros curtos para a idade, abaixo do primeiro percentil de uma curva baseada em 500 indivíduos saudáveis entre 0 e 100 anos, com ou sem mutação no gene da telomerase.
E
- Uma ou mais das seguintes citopenias:
Anemia (sintomas de anemia com hemoglobina 2 unidades de concentrado de hemácias/mês por pelo menos dois meses, ou contagem absoluta de reticulócitos
Trombocitopenia (contagem de plaquetas
Neutropenia (contagens absolutas de neutrófilos
OU
- Fibrose pulmonar idiopática diagnosticada de acordo com os critérios da American Thoracic Society (ATS).
Critério de exclusão:
- Doença terminal ou hepática, renal, cardíaca, neurológica, infecciosa ou estado metabólico concomitante cuja gravidade impeça a capacidade do paciente de tolerar o protocolo de tratamento, ou provável morte em 30 dias.
- Pessoas com câncer em tratamento quimioterápico.
- Gravidez ou desejo de não impedir a gravidez em idade fértil.
- Pacientes com Anemia Aplástica com indicação de transplante de medula óssea e doador compatível.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Decanoato de Nandrolona
Decanoato de nandrolona administrado por via intramuscular, a cada duas semanas, 5 mg/kg/dose
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Redução do atrito dos telômeros
Prazo: 2 anos
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O ponto final biológico é a redução na taxa de desgaste dos telômeros anualmente em comparação com as taxas conhecidas de erosão dos telômeros em indivíduos normais e naqueles que carregam mutações nos genes da telomerase
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Resposta hematológica
Prazo: 2 anos
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A resposta hematológica será determinada por um ou mais dos seguintes:
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2 anos
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Evolução clonal
Prazo: 2 anos
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Número de participantes que evoluíram para mielodisplasia ou leucemia aguda.
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2 anos
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Melhora na função pulmonar
Prazo: 2 anos
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A resposta pulmonar será determinada pela presença de um ou mais dos seguintes:
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2 anos
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Segurança
Prazo: 2 anos
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Número de participantes com efeitos adversos atribuídos ao uso de decanoato de nandrolona durante o período de tratamento de 24 meses.
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Rodrigo T Calado, MD, PhD, Ribeirao Preto School of Medicine at University of Sao Paulo
- Investigador principal: Diego V Clé, MD, Ribeirao Preto School of Medicine at University of Sao Paulo
- Investigador principal: Ana Beatriz Hortense, MD, Ribeirao Preto School of Medicine at University of Sao Paulo
- Cadeira de estudo: José Antonio Baddini Martinez, MD, PhD, Ribeirao Preto School of Medicine at University of Sao Paulo
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Calado RT, Young NS. Telomere diseases. N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2353-65. doi: 10.1056/NEJMra0903373. No abstract available.
- Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006 Oct 15;108(8):2509-19. doi: 10.1182/blood-2006-03-010777. Epub 2006 Jun 15.
- Calado RT, Young NS. Telomere maintenance and human bone marrow failure. Blood. 2008 May 1;111(9):4446-55. doi: 10.1182/blood-2007-08-019729. Epub 2008 Jan 31.
- Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1413-24. doi: 10.1056/NEJMoa042980.
- Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S, Stratakis CA, Young NS. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells. Blood. 2009 Sep 10;114(11):2236-43. doi: 10.1182/blood-2008-09-178871. Epub 2009 Jun 26.
- Ziegler P, Schrezenmeier H, Akkad J, Brassat U, Vankann L, Panse J, Wilop S, Balabanov S, Schwarz K, Martens UM, Brummendorf TH. Telomere elongation and clinical response to androgen treatment in a patient with aplastic anemia and a heterozygous hTERT gene mutation. Ann Hematol. 2012 Jul;91(7):1115-20. doi: 10.1007/s00277-012-1454-x. Epub 2012 Apr 4.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Anemia
- Doenças Pulmonares Intersticiais
- Fibrose
- Fibrose pulmonar
- Fibrose Pulmonar Idiopática
- Anemia Aplástica
- Distúrbios de Insuficiência da Medula Óssea
- Pancitopenia
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes de Conservação da Densidade Óssea
- Andrógenos
- Agentes anabolizantes
- Nandrolona
- Decanoato de Nandrolona
- Fenpropionato de nandrolona
Outros números de identificação do estudo
- 11-H-RTC-0002
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