Nandrolondecanoat til behandling af telomeropatier

Telomerer er gentagne nukleotidsekvenser af ikke-kodende DNA i enderne af kromosomer, der har beskyttende funktioner og undgår kromosomrekombinationer og fusioner.

Tab af funktionsmutationer i gener af telomerasekomplekset, et enzym, der er ansvarligt for at opretholde telomerlængden, er blevet forbundet med knoglemarvssvigt, især mutationer i DKC1-genet, påvist i en sjælden arvelig form for marvsaplasi, kaldet dyskeratosis congenita. Disse fund implicerede telomerasedysfunktion og afkortning af telomerlængden ved mislykket hæmatopoiese.

Hos familiemedlemmer til probander med aplastisk anæmi er marvaplasi og telomerasemutationer også blevet observeret og forbundet med forskellige grader af cytopenier, IPF og/eller cirrhose. Desuden er patienter med varierende grader af cytopenier, med betydelig familiehistorie for cytopenier, IPF og/eller cirrhose, blevet identificeret med meget korte telomerer og nogle mutationer i telomerasekompleksgener. Derudover er telomerlængde blevet forbundet med kræft hos mennesker.

In vitro undersøgelser tyder på, at telomerlængden kan moduleres med kønshormoner. Normale lymfocytter og humane knoglemarvsstamceller udsat for androgener øgede telomeraseaktivitet in vitro, og hos individer med telomerasemutationer (TERT) øgede androgener telomeraseaktivitet. Dette kunne være forklaringen på den hæmatologiske forbedring observeret hos nogle aplastisk anæmipatienter behandlet over 40 år siden med mandlige hormoner.

Derfor antager vi, at androgenerbehandling kan modulere telomernedslidning in vivo og forbedre progression eller vende de kliniske konsekvenser af at forkorte telomerlængden, og vi foreslår androgenerbehandling til patienter med cytopenier og/eller IPF med en kort aldersjusteret telomerlængde, med eller uden telomerasegenmutationer.

Det primære biologiske endepunkt vil være reduktionen af ​​telomernedslidning over tid sammenlignet med kendte hastigheder af telomererosion hos normale individer og hos dem, der bærer mutationer i telomerasegenerne. Sekundære endepunkter vil være tolerabilitet af nandrolondecanoat over to år, forbedring af blodtal og/eller lungefunktion.