Nandrolondekanoat i behandling av telomeropatier

Telomerer er gjentatte nukleotidsekvenser av ikke-kodende DNA i endene av kromosomer som har beskyttende funksjoner og unngår kromosomrekombinasjoner og fusjoner.

Mutasjoner med tap av funksjon i gener av telomerasekomplekset, et enzym som er ansvarlig for å opprettholde telomerlengden, har vært assosiert med benmargssvikt, bemerket mutasjoner i DKC1-genet, oppdaget i en sjelden arvelig form for margaplasi, kalt dyseratosis congenita. Disse funnene impliserte telomerasedysfunksjon og forkortet telomerlengde ved mislykket hematopoiesis.

Hos familiemedlemmer til probander med aplastisk anemi har margaplasi og telomerasemutasjoner også blitt observert og assosiert med varierende grader av cytopenier, IPF og/eller skrumplever. Dessuten har pasienter med varierende grader av cytopenier, med betydelig familiehistorie for cytopenier, IPF og/eller cirrhose, blitt identifisert med svært korte telomerer og noen mutasjoner i telomerasekompleksgener. I tillegg har telomerlengde vært assosiert med kreft hos mennesker.

In vitro-studier tyder på at telomerlengden kan moduleres med kjønnshormoner. Normale lymfocytter og humane benmargsstamceller eksponert for androgener økte telomeraseaktiviteten in vitro, og hos individer med telomerasemutasjoner (TERT) økte androgener telomeraseaktiviteten. Dette kan være forklaringen på den hematologiske forbedringen observert hos enkelte aplastisk anemipasienter behandlet over 40 år siden med mannlige hormoner.

Derfor antar vi at androgenerbehandling kan modulere telomeravgang in vivo og forbedre progresjon eller reversere de kliniske konsekvensene av å forkorte telomerlengden, og vi foreslår androgenerbehandling hos pasienter med cytopenier og/eller IPF med kort aldersjustert telomerlengde, med eller uten telomerasegenmutasjoner.

Det primære biologiske endepunktet vil være reduksjonen av telomerattrisjon over tid sammenlignet med kjente forekomster av telomererosjon hos normale individer og hos de som bærer mutasjoner i telomerasegenene. Sekundære endepunkter vil være tolerabilitet av nandrolondekanoat over to år, bedring i blodtall og/eller lungefunksjon.