Nandrolone decanoato nel trattamento delle telomeropatie

I telomeri sono sequenze nucleotidiche ripetute di DNA non codificante alle estremità dei cromosomi che hanno funzioni protettive ed evitano ricombinazioni e fusioni cromosomiche.

Le mutazioni con perdita di funzione nei geni del complesso telomerasi, un enzima responsabile del mantenimento della lunghezza dei telomeri, sono state associate a insufficienza midollare, in particolare mutazioni nel gene DKC1, rilevate in una rara forma ereditaria di aplasia midollare, chiamata discheratosi congenita. Questi risultati hanno implicato la disfunzione della telomerasi e l'accorciamento della lunghezza dei telomeri nell'ematopoiesi fallita.

Nei familiari di probandi con anemia aplastica, sono state osservate anche aplasia midollare e mutazioni della telomerasi, associate a vari gradi di citopenie, IPF e/o cirrosi. Inoltre, pazienti con vari gradi di citopenie, con significativa storia familiare per citopenie, IPF e/o cirrosi, sono stati identificati con telomeri molto corti e alcune mutazioni nei geni del complesso della telomerasi. Inoltre, la lunghezza dei telomeri è stata associata al cancro umano.

Studi in vitro suggeriscono che la lunghezza dei telomeri potrebbe essere modulata con gli ormoni sessuali. I linfociti normali e le cellule progenitrici del midollo osseo umano esposte agli androgeni hanno aumentato l'attività della telomerasi in vitro e negli individui con mutazioni della telomerasi (TERT) gli androgeni hanno aumentato l'attività della telomerasi. Questa potrebbe essere la spiegazione del miglioramento ematologico osservato in alcuni pazienti con anemia aplastica trattati per oltre 40 anni fa con gli ormoni maschili.

Pertanto, ipotizziamo che la terapia con androgeni possa modulare l'attrito dei telomeri in vivo e migliorare la progressione o invertire le conseguenze cliniche dell'accorciamento della lunghezza dei telomeri, e proponiamo la terapia con androgeni in pazienti con citopenie e/o IPF con una breve lunghezza dei telomeri aggiustata per l'età, con o senza Mutazioni del gene della telomerasi.

L'endpoint biologico primario sarà la riduzione dell'attrito dei telomeri nel tempo rispetto ai tassi noti di erosione dei telomeri negli individui normali e in quelli portatori di mutazioni nei geni della telomerasi. Gli endpoint secondari saranno la tollerabilità del nandrolone decanoato nell'arco di due anni, il miglioramento della conta ematica e/o della funzione polmonare.