Ravintolisä fosfatidyyliseriini potilailla, joilla on familiaalinen dysautonomia

Familiaalinen dysautonomia (FD) on autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka johtuu mutaatioista I-B-kinaasikompleksiin liittyvässä proteiinissa (IKBKAP) geenisekvenssissä (Anderson et ai., 2001; Slaugenhaupt et ai., 2001). Häiriö vaikuttaa sensoristen hermojen kehittymiseen, mikä johtaa heikentyneeseen kivun ja lämpötilan havaitsemiseen (Riley et al., 1949), sisäelinten tuntemusten puutteeseen (Norcliffe-Kaufmann et al., 2010), dysfagiaan ja proprioseptiiviseen kävelyataksiaan (Macefield et al. , 2011). Lapsuuskuolleisuus on lisääntynyt, ja aspiraatiokeuhkokuume on yleisin kuolinsyy. Varhaisessa aikuisiässä munuaisten vajaatoiminta on yleistä (Pearson et al., 1980) ja näkö heikkenee optisen atrofian vuoksi ja kävelyataksia pahenee tehden kävelyn mahdottomaksi ilman apua. Kohtausten, skolioosin, hengitysvajauksen, uniapnean ja maha-suolikanavan verenvuodon ilmaantuvuus lisääntyy. Äkilliset odottamattomat sydänkuolemat ovat yleisiä ja syövän ilmaantuvuus lisääntyy. Nykyiset hoidot ovat tukevia ja usein tehottomia. FD:lle ei ole tunnettua parannuskeinoa, ja 50 % potilaista kuolee ennen 40 vuoden ikää.

Kymmenen vuotta sitten havaitsimme, että sairaus johtui IKBKAP-geenin pistemutaatioista, mikä johti I-B-kinaasikompleksiin liittyvän proteiinin (IKAP) puutteeseen pääasiassa hermosolukudoksessa (Slaugenhaupt et al., 2001; Mezey et ai., 2003; Lee et ai., 2009). Fosfatidyyliseriinin, FDA:n hyväksymän ravintolisän, osoitettiin lisäävän proteiinitasoja FD-peräisissä solulinjoissa (Keren et al., 2011) sekä FD:n hiirimallissa (Bochner et al., 2013). FD:n vakavuuden, fosfatidyyliseriinin saatavuuden luontaistuotekaupoissa ja sen lupauksen vuoksi hoitona monet FD-potilaat käyttävät sitä jo, vaikka sen turvallisuutta ja tehoa tässä populaatiossa ei tunneta. Siten ehdotamme fosfatidyyliseriinin kontrolloitua tutkimusta sen turvallisuusprofiilin määrittämiseksi ja onko sillä vaikutusta FD:n luonnolliseen historiaan.

ERITYISTAVOITE 1: Ei tiedetä, lisääkö fosfatidyyliseriini IKBKAP-mRNA:n tasoja FD-potilailla. Fosfatidyyliseriinin optimaalisen annoksen määrittämiseksi FD-potilaille (eli pienimmän annoksen, jolla IKBKAP mRNA:n tuotanto paranee mahdollisimman paljon ilman merkittäviä sivuvaikutuksia) seuraamme fosfatidyyliseriinin turvallisuutta ja tehoa avoimessa annoksen korotustutkimuksessa. . Turvallisuusparametrit ja IKBKAP-mRNA-tasot veressä mitataan 40 potilaalla, joilla on FD lähtötilanteessa ja toistetaan kasvavilla fosfatidyyliseriiniannoksilla.

ERITYISTAVOITE 2: Riippumattomassa pitkäaikaisessa havainnointitutkimuksessa seuraamme kaikenikäisiä FD-potilaita, jotka valitsevat fosfatidyyliseriinin ravintolisänä ruokavaliossaan. Turvallisuusparametrit mitataan osana rutiiniarviointia vuosittain. Fosfatidyyliseriinin pitkän aikavälin tehokkuus määritetään arvioimalla fosfatidyyliseriiniä saaneiden potilaiden neurologisten toimintojen standardiparametrien kehitystä ylityössä ja vertaamalla niiden etenemistä tietokanta-arkiston historiallisiin kontrolleihin.