Het voedingssupplement fosfatidylserine bij patiënten met familiale dysautonomie

Familiale dysautonomie (FD) is een autosomaal recessieve ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in de I-B-kinasecomplex-geassocieerde proteïne (IKBKAP)-gensequentie (Anderson et al., 2001; Slaugenhaupt et al., 2001). De stoornis tast de ontwikkeling van sensorische zenuwen aan, resulterend in verminderde pijn- en temperatuurperceptie (Riley et al., 1949), gebrek aan viscerale sensaties (Norcliffe-Kaufmann et al., 2010), dysfagie en proprioceptieve gangataxie (Macefield et al. , 2011). De kindersterfte neemt toe, met aspiratiepneumonie als belangrijkste doodsoorzaak. In de vroege volwassenheid komt nierfalen vaak voor (Pearson et al., 1980) en verslechtert het gezichtsvermogen als gevolg van optische atrofie en verergert gangataxie waardoor lopen onmogelijk wordt zonder hulp. De incidentie van epileptische aanvallen, scoliose, ademhalingsinsufficiëntie, slaapapneu en gastro-intestinale bloedingen zijn allemaal verhoogd. Plotselinge onverwachte hartdood komt vaak voor en er is een verhoogde incidentie van kanker. De huidige behandelingen zijn ondersteunend en vaak niet effectief. FD is niet te genezen en 50% van de patiënten sterft voor de leeftijd van 40 jaar.

Tien jaar geleden ontdekten we dat de ziekte werd veroorzaakt door puntmutaties in het IKBKAP-gen, wat leidde tot een tekort aan I-B-kinasecomplex-geassocieerd eiwit (IKAP), voornamelijk in neuronaal weefsel (Slaugenhaupt et al., 2001; Mezey et al., 2003; Lee et al., 2009). Fosfatidylserine, een door de FDA goedgekeurd voedingssupplement, bleek de eiwitniveaus te verhogen in FD-afgeleide cellijnen (Keren et al., 2011) evenals in een muismodel van FD (Bochner et al., 2013). Vanwege de ernst van FD, de beschikbaarheid van fosfatidylserine in reformwinkels en de belofte ervan als behandeling, gebruiken veel patiënten met FD het al, hoewel de veiligheid en werkzaamheid bij deze populatie onbekend is. Daarom stellen we een gecontroleerde studie van fosfatidylserine voor om het veiligheidsprofiel ervan te bepalen en of het enige invloed heeft op het natuurlijke beloop van FD.

SPECIFIEK DOEL 1: Het is niet bekend of fosfatidylserine de niveaus van IKBKAP-mRNA verhoogt bij patiënten met FD. Om de optimale dosis fosfatidylserine te bepalen bij patiënten met FD (d.w.z. de laagste dosering waarbij er een maximale verbetering is in de productie van IKBKAP-mRNA zonder significante bijwerkingen), zullen we de veiligheid en werkzaamheid van fosfatidylserine monitoren in een open-label dosisescalatieonderzoek . Veiligheidsparameters en IKBKAP-mRNA-niveaus in bloed zullen worden gemeten bij 40 patiënten met FD bij aanvang en herhaald bij toenemende doses fosfatidylserine.

SPECIFIEK DOEL 2: In een onafhankelijke observatiestudie op lange termijn zullen we patiënten met FD van alle leeftijden volgen die ervoor kiezen om fosfatidylserine als voedingssupplement in hun dieet te nemen. Veiligheidsparameters zullen worden gemeten als onderdeel van routinematige evaluaties op jaarbasis. De werkzaamheid van fosfatidylserine op lange termijn zal worden bepaald door de evolutie van standaardparameters van neurologische functie in de loop van de tijd te evalueren bij patiënten die fosfatidylserine kregen en door hun progressie te vergelijken met historische controles uit de database-archieven.