Fiklatutsumabi, sisplatiini ja IMRT paikallisesti edenneessä pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa
Vaiheen 1b tutkimus fiklatsumabista, sisplatiinista ja intensiteettimoduloidusta sädehoidosta (IMRT) keskitason tai suuren riskin, aiemmin hoitamattoman, paikallisesti edenneen pään ja kaulan okasolusyövän hoidossa biomarkkerikorrelatiiveilla
Pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC) on yleisin ylemmän ruoansulatuskanavan syöpä ja kuudenneksi yleisin tapaussyöpä maailmanlaajuisesti. Huolimatta edistyksestä multimodaalisessa terapiassa, 5 vuoden kokonaiseloonjääminen (OS) on 40-60%, ja se on kasvanut vain asteittain viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Nykyinen hoitostandardi paikallisesti edenneen HNSCC:n primaarisessa ei-kirurgisessa hoidossa on samanaikainen sisplatiini-sädehoito, joka paransi merkittävästi käyttöjärjestelmää, etenemisvapaata eloonjäämistä ja paikallista alueellista kontrollia verrattuna pelkkään sädehoitoon merkittävässä Intergroup-tutkimuksessa 0126.
MET-proto-onkogeeni koodaa c-Metiä, heterodimeeristä kasvutekijäreseptoria, joka on sitoutunut yksinomaan sen ligandiin, hepatosyyttien kasvutekijään (HGF). Laboratoriossa HGF/c-Met-reitin aktivaatio liittyy resistenssiin sisplatiinille ja sädehoidolle HNSCC:ssä. Oletamme, että HGF/c-Met-reitin estäjän lisääminen sisplatiini-sädehoitoon voi parantaa tuloksia HNSCC:ssä. Ficlatutsumabi (AV-299) on humanisoitu HGF:ää inhiboiva IgG1 monoklonaalinen vasta-aine.
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää suositeltu vaiheen II annos (RP2D) fiklatsumabin, sisplatiinin ja intensiteettimoduloidun sädehoidon (IMRT) yhdistelmälle potilaille, joilla on paikallisesti edennyt HNSCC. Annoksen etsintätutkimussuunnitelma noudattaa Narayana k-in-a-row -mallia, jossa k on asetettu arvoon 3 33 %:n DLT-nopeuden saavuttamiseksi. Annosmääritysvaiheessa hoidetaan yhteensä 10 tai 14 potilasta. Jos 10 potilaalla ei havaita DLT:tä, korkein annostaso julistetaan RP2D:ksi. Muussa tapauksessa RP2D arvioidaan DLT:istä kaikilla annostasoilla isotonisella regressiolla. Toissijaisena tavoitteena on arvioida biomarkkerien yhteys alustavan kliinisen vasteen kanssa. Arvioimme HGF/cMet-reitin aktivaation biomarkkereita kasvainkudoksessa, plasmassa ja immuunisoluissa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen Ib tutkimus, jossa fiklatsumabi lisätään paikallisesti edenneen HNSCC:n hoitostandardiin: sisplatiini-IMRT. HGF/cMet-reitin aktivoitumisen biomarkkereita, jotka voivat liittyä kliiniseen vasteeseen, kehitetään laajennuskohortissa. Potilaat, joilla on korkea tai keskitasoinen riski, paikallisesti edennyt HNSCC, ovat tukikelpoisia.
Diagnostinen primaarinen tuumorilohko biomarkkerikorrelatiiveille on pakollinen sisällytettäväksi tähän tutkimukseen. Alkuperäisen diagnoosin edustava parafiiniblokki ja kaikki toistetut biopsiat, jos saatavilla, lähetetään.
Fiklatutsumabin aloitusannos (annostaso 1) on 10 mg/kg joka toinen viikko alkaen sisplatiini-IMRT:tä edeltävästä viikosta (viikko -1). Fiklatsumabi annetaan IV-infuusiona 30–60 minuutin aikana, yhteensä 4 annosta.
Sisplatiinin aloitusannos (annostaso 1) on 40 mg/m2 viikoittain, ja se alkaa samanaikaisesti IMRT:n kanssa tutkimushoidon viikolla 1 (ja viikon kuluttua ensimmäisestä fiklatsumabiannoksesta, joka annetaan tutkimushoidon viikolla -1). Potilaat saavat sisplatiinia kerran viikossa IV-infuusiona 60 minuutin aikana, yhteensä 7 annosta.
Vaaditaan megajänniteenergian fotonisädesäteilytystä. Kaikki hoidon suunnittelu- ja toimitusjärjestelmät, jotka on hyväksytty pään ja kaulan IMRT:lle, ovat hyväksyttäviä. Immobilisointi tulee suorittaa termoplastisella maskilla, jotta varmistetaan asennuksen päivittäinen toistettavuus. Hoidon suunnittelu TT-kuvauksia tarvitaan kasvaimen, kliinisen ja suunnittelun kohdevolyymien määrittämiseksi. Hoidon suunnittelun TT-kuvaus tulee tehdä potilaan ollessa samassa asennossa ja immobilisaatiolaitteella kuin hoidossa ja se tulee tehdä IV-kontrastilla, jotta kaulan suuret verisuonet ovat helposti visualisoitavissa.
Fiklatutsumabin ja sisplatiinin faasin I osan osalta harkitaan neljää annostasoa. IMRT pysyy samana kaikilla annostasoilla. Tämän mallin mukaan useampi kuin yksi potilas voidaan rekisteröidä samanaikaisesti. De novo -annosta ei kuitenkaan voida lisätä ennen kuin 2 potilasta on suorittanut tutkimushoidon ilman DLT:tä. Annosmääritysvaiheessa hoidetaan yhteensä 10 potilasta, jos DLT:tä ei havaita, tai 14 potilasta, jos vähintään yksi DLT ilmenee. Jos DLT:itä ei havaita 10 ensimmäisen potilaan joukossa, vaiheen 2 annoksen (RP2D) suositeltu annos asetetaan annostasolle 3. Jos DLT havaitaan ja 14 potilasta hoidetaan ja tarkkaillaan, RP2D arvioidaan DLT:istä kaikilla annostasoilla isotonisella regressiolla. Tarkkailujakso DLT:n tunnistamiseksi on 10 viikkoa tai 2 viikkoa IMRT:n päättymisen jälkeen sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin. Jotta myrkyllisyys voidaan katsoa DLT:ksi, sen on oltava ainakin mahdollisesti yhteydessä fiklatsumabiin. Laajennuskohortti etenee sitten RP2D:llä, kunnes 12 potilasta on hoidettu tällä annostasolla.
Ellei hoito viivästy haittatapahtumien vuoksi, hoitoa voidaan jatkaa, kunnes jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:
- Hoidon päättyminen,
- Sairauden eteneminen,
- väliaikainen sairaus, joka estää hoidon jatkamisen,
- Ei-hyväksyttävät haittatapahtumat,
- Potilas päättää vetäytyä tutkimuksesta tai
- Yleiset tai erityiset muutokset potilaan tilassa tekevät potilaan jatkokäsittelyn tutkijan arvion mukaan mahdottomaksi hyväksyä.
Hoidon päätyttyä potilaita seurataan 3 kuukauden välein 2 vuoden ajan, sitten 6 kuukauden välein 3 vuoden ajan, yhteensä 5 vuoden ajan IMRT-hoidon päättymisestä. Potilaita, jotka on poistettu tutkimuksesta ei-hyväksyttävien haittatapahtumien vuoksi, seurataan, kunnes haittatapahtuma on ratkennut tai stabiloitunut.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15213
- UPMC Presbyterian
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15232
- Hillman Cancer Center
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15232
- UPMC Shadyside
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Jokaisen potilaan on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:
- Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu levyepiteelisyöpä, erilaistumaton syöpä tai huonosti erilaistunut suuontelon, suunielun, kurkunpään tai hypofarynxin karsinooma ilman merkkejä etäpesäkkeistä. Primaarisesta kasvaimesta on otettava biopsianäyte ja vahvistetun diagnostisen kudostyypin patologiaraportti. Säteilyonkologin, lääketieteellisen onkologin ja otolaryngologin tulee arvioida potilaat ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
Potilailla on oltava korkean tai keskitason riskin sairaus, joka määritellään alla. Vaihearviointi tulee määrittää kuvantamistutkimuksilla ja täydellisellä pään ja kaulan kokeella American Joint Committee on Cancer Staging Manualin 7. painoksen mukaisesti
o Suuren riskin potilaiden on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:
- Leikkauskelvoton suuontelo
- Kurkunpää: T4 mikä tahansa N; T2-3 ja ≥N2a
- Hypofarynx ja p16(-)-suunielu: Vaihe III-IVb paitsi T1N1
p16(-) Suunielu: Vaihe III-IVb paitsi T1N1
o Keskitasoinen riski, p16(+)-suunielun potilaiden on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:
- T3 tai ≥ N2a JA ≥10 pakkausvuoden tupakan altistuminen (katso tupakan arviointilomake, liite A)
- T4-sairaus tupakoinnin tilasta riippumatta
- N3-sairaus tupakoinnin tilasta riippumatta
Huomautus: suunnielun potilaiden p16-tilan on oltava tiedossa, ja se voidaan tehdä paikallisessa paikassa. p16-positiivinen sairaus määritellään ≥70 %:lla kasvainsoluista, jotka osoittavat diffuusia tuma- ja sytoplasmavärjäytymistä p16-immunohistokemian (IHC) perusteella. Positiivinen HPV-16-testi in situ -hybridisaatiolla (ISH), jos tämä on HPV-statuksen arvioinnin paikallinen paikka, se voi korvata p16 IHC -testauksen. p16-värjäystä ei vaadita muissa kuin suunielun kohdissa.
Potilaita on hoidettava parantavalla leikkauksella nykyisen vaiheen III, IVa tai IVb taudin diagnosoimiseksi. Primaarisen kasvaimen ja/tai solmukohtien diagnostinen biopsia on sallittu.
- Diagnostinen yksinkertainen nielurisaleikkaus on sallittu, jos potilaalla on RECIST-mittattavissa oleva solmukudossairaus.
- Potilaat, joilla on toinen primaarinen HNSCC-kasvain, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen edellyttäen, että ensimmäisestä HNSCC-diagnoosista on kulunut yli 2 vuotta, alkuperäinen kasvain hoidettiin vain leikkauksella (ei adjuvanttia kemoterapiaa tai sädehoitoa), eikä se ole uusiutunut.
- Potilaat, joilla on samanaikainen primaarinen tai bilateraalinen kasvain, suljetaan pois, lukuun ottamatta potilaita, joilla on molemminpuolinen nielurisasyöpä tai potilaat, joilla on T1-2, N0, M0 leikattu erilaistunut kilpirauhassyöpä, jotka ovat kelvollisia.
Ei aikaisempaa systeemistä (kemoterapiaa tai biologista/molekyylikohdennettua hoitoa) tai sädehoitoa pään ja kaulan syövän hoitoon.
- Potilaat ovat saattaneet saada kemoterapiaa tai sädehoitoa aiempiin, parantavasti hoidettuun ei-HNSCC-maligniteettiin, mikäli siitä on kulunut vähintään 2 vuotta.
- Potilaita ei saa hoitaa säteilyllä solisluun yläpuolella.
- Potilaiden, joilla on ollut parantavasti hoidettua ei-HNSCC-maligniteettia, on oltava taudista vapaa vähintään 2 vuoden ajan, paitsi jos ne on leikattu ja parannettu: rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ; ei-melanomatoottinen ihosyöpä; T1-2, N0, M0 leikattu erilaistunut kilpirauhassyöpä; pinnallinen virtsarakon syöpä; T1a- tai T1b-eturauhassyöpä, joka käsittää < 5 % resektoidusta kudoksesta, jossa on normaali eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) resektion jälkeen.
- Diagnostisen primaarisen kasvainkudoksen on oltava saatavilla biomarkkerikorrelatiiveille sekä annoksenmääritys- että laajennuskohorteissa.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1 (katso liite B)
- Ikä ≥ 18
- Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan (katso kohta 6.1).
Potilailla on oltava seuraavat laboratorioarvot mitattuna 28 päivän kuluessa rekisteröinnistä:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm3
- Hemoglobiini (Hb) > 8,0 g/dl
- Verihiutalemäärä (PLT) > 100 000/mm3
- Kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min määritettynä 24 tunnin keräyksellä tai arvioituna Cockraft-Gault-kaavalla:
- Laskettu kreatiniinipuhdistuma = [(140-vuotias) X (todellinen paino kg) X (0,85, jos nainen)]/(72 X seerumin kreatiniini)
- Seerumin bilirubiini < 2 mg/dl
- AST (aspartaattiaminotransferaasi) ja ALT (alaniiniaminotransferaasi) < 3 kertaa normaalin yläraja (ULN)
- Ei aikaisempaa vakavaa infuusioreaktiota monoklonaaliselle vasta-aineelle
- Kaikilta potilailta on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus ennen hoidon aloittamista. Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
- Jos nainen on hedelmällisessä iässä, dokumentaatio negatiivisesta raskaudesta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on suostuttava käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Kaikkien hedelmällisten naisten (ja heidän kumppaniensa) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää. Tehokas ehkäisy sisältää (a) kohdunsisäisen laitteen (IUD) ja yhden estemenetelmän; tai (b) 2 estemenetelmää. Tehokkaita suojamenetelmiä ovat miesten tai naisten kondomit, kalvot ja siittiöiden torjunta-aineet (voiteet tai geelit, jotka sisältävät siittiöitä tappavaa kemikaalia). Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana tämän tutkimuksen aikana, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille.
Poissulkemiskriteerit:
Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei saa ottaa mukaan tutkimukseen:
- Aiemmin esiintynyt vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita tai yliherkkyyttä rekombinanttiproteiineille tai tutkittavan aineen apuaineille.
- Kaukometastaattiset sairaudet, mukaan lukien keskushermosto- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, eivät ole sallittuja.
- Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 50 %.
- Merkittävä keuhkosairaus, mukaan lukien keuhkoverenpainetauti tai interstitiaalinen pneumoniitti.
- Vähentynyt seerumin albumiini < 30 g/l (< 3 g/dl).
- Perifeerinen turvotus ≥ asteen 2 NCI-CTCAE-version 4.0 mukaan.
Merkittävä elektrolyyttiepätasapaino ennen ilmoittautumista:
- Hypomagnesemia < 1,2 mg/dl tai 0,5 mmol/l.
- Hypokalsemia < 8,0 mg/dl tai 2,0 mmol/l.
- Hypokalemia < 3,0 mmol/l.
- Merkittävä dermatologinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ihon kuivuminen ja halkeilu, paronykiaalinen tulehdus, tarttuva jälki (esim. blefariitti, keiliitti, selluliitti, kysta).
- Perifeerinen neuropatia ≥ aste 2
Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien:
- Sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV.
- Sydäninfarkti, vaikea tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuspäivää 1.
- Aiemmin vakava rytmihäiriö (eli kammiotakykardia tai kammiovärinä).
- Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkkeitä.
- Merkittävät tromboottiset tai emboliset tapahtumat 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuspäivää 1. Merkittäviä tromboottisia tai embolisia tapahtumia ovat, mutta niihin rajoittumatta, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA). Katetriin liittyvä tromboosi ei ole poissulkemisen syy. Syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian diagnoosi on sallittu, jos se tapahtui > 3 kuukautta ennen tutkimuspäivää 1 ja potilas on saattanut päätökseen tai on vakaassa antikoagulaatiohoidossa.
- Mikä tahansa muu lääketieteellinen tila (esim. alkoholin väärinkäyttö) tai psykiatrinen tila, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
- Anamneesissa toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen tutkimuspäivää 1 (paitsi leikattu ja parannettu ei-melanooma-ihosyöpä, rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä tai T1a- tai T1b-eturauhassyöpä, joka käsittää < 5 % leikatusta kudoksesta normaali eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) resektion jälkeen).
- Suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 (koehenkilöiden on oltava täysin toipuneet kaikista aiemmista leikkauksista ennen tutkimuspäivää 1).
- Aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootteja tai sienilääkkeitä 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
- HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, suljetaan pois tutkimuksesta mahdollisten lääkeinteraktioiden vuoksi tutkimuslääkkeiden kanssa. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa. Huomautus: HIV-testiä ei vaadita tähän protokollaan liittymiseksi.
- Naiset eivät saa olla raskaana tai imettää, koska kemoterapia ja/tai fiklatsumabi voivat olla haitallisia sikiölle tai imetettävälle lapselle. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska kemoterapialla ja/tai fiklatsumabilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ficlatutsumabi, sisplatiini ja IMRT
Fiklatutsumabia annetaan laskimonsisäisenä infuusiona 30–60 minuutin aikana kahden viikon välein alkaen sisplatiini-IMRT:tä edeltävästä viikosta (viikko -1), yhteensä 4 annosta. Sisplatiinia annetaan IV-infuusiona 60 minuutin ajan jokaisena hoitoviikon maanantaina, tiistaina tai keskiviikkona, joka alkaa samanaikaisesti IMRT:n kanssa tutkimushoidon viikolla 1 (ja viikon kuluttua ensimmäisestä fiklatsumabiannoksesta), yhteensä 7 annosta. IMRT: Hoito annetaan kerran päivässä, 5 fraktiota viikossa, 35 - 37 fraktiota, ei viikonloppuja tai pyhäpäiviä 7 - 8 viikon aikana. Kaikki kohteet käsitellään peräkkäin. |
Fiklatutsumabikonsentraatti injektiota varten, 20 mg/ml, formuloidaan 10 mM histidiinipuskuriin pH 5,8. Formulaatio sisältää myös 142 mM arginiinia (isotonisuutta varten) ja 0,01 % polysorbaatti 80:tä. Tuote steriilisuodatetaan ja täytetään aseptisesti pestyihin ja pyrogenoituihin 5 ml:n lasipulloihin. Tuote on kirkas tai hieman opalisoiva, väritön tai hieman keltainen liuos. Fiklatutsumabi-injektiokokonsentraatti annetaan suonensisäisenä infuusiona sekoituksena tavallisen suolaliuoksen kanssa. IV-pussissa oleva sekoitusliuos liitetään infuusioletkuun, joka sisältää 0,22 µm vähän proteiineja sitovan linjasuodattimen. Suodatettu lisäaineliuos on kirkasta tai hieman opalisoivaa. Ficlatutsumabi tulee säilyttää jääkaapissa (2C - 8C)
Muut nimet:
Jokainen injektiopullo sisältää 10 mg DDP:tä, 19 mg natriumkloridia, 100 mg mannitolia ja kloorivetyhappoa pH:n säätämistä varten. Yksi injektiopullo saatetaan käyttövalmiiksi 10 ml:aan steriiliä vettä. pH-alue on 3,5-4,5. Sisplatiini annetaan boluksena 1-2 tunnin aikana infusoituneena sopivan nesteytyksen ja antiemeettien kanssa. Käyttövalmiiksi valmistettu sisplatiiniliuos on stabiili 20 tuntia, kun sitä säilytetään 27°C:ssa, ja se tulee suojata valolta, jos sitä ei käytetä 6 tunnin kuluessa. Injektiopulloja ja injektiota ei saa säilyttää jääkaapissa. Sisplatiinin on osoitettu reagoivan alumiinineulojen kanssa ja muodostaen mustan sakan 30 minuutissa.
Muut nimet:
Immobilisointi tulee suorittaa asennuksen päivittäisen toistettavuuden varmistamiseksi. Hoidon suunnittelu TT-skannauksia tarvitaan kasvaimen, kliinisen ja suunnittelun kohdevolyymien määrittämiseksi. Hoidon suunnittelun TT-skannaus tulee tehdä IV-kontrastilla. Kaikki säteilytettävät kudokset on sisällytettävä CT-kuvaukseen. Tavoitteet määritellään ensisijaisiksi (vaatii suuremman annoksen) ja toissijaisiksi (pienempiriskiset kohteet, jotka vaativat pienemmän annoksen). Ensisijainen kohde on primaarisen kasvaimen ja imusolmukkeiden PTV3, joka sisältää kliinisiä tai radiologisia todisteita etäpesäkkeistä. Toissijainen kohde on, että PTV:t koostuvat alueesta, jolla on keskimääräinen riski (PTV2) ja alue, jolla on pienin imusolmukkeiden riski (PTV2). Hoitosuunnitelma perustuu tilavuusannoksen analyysiin, mukaan lukien PTV:n ja kriittisten normaalirakenteiden annostilavuushistogrammi (DVH) -analyysit. Käänteistä suunnittelua hyödynnetään optimaalisen annoksen toimittamiseksi PTV:ille, mutta ei-inventioimatonta normaalia kudosta jätetään pois. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määritä suositeltu vaiheen II annos (RP2D) fiklatsumabin, sisplatiinin ja intensiteettimoduloidun sädehoidon (IMRT) yhdistelmälle
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Annoksen nosto-/deeskalaatiosuunnitelma tehdään mukautuvan Narayana k-in-a-row -suunnitelman mukaisesti. Valitsemme fiklatsumabiannoksen, joka on lähellä, mutta ei ylitä 33 % annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) sisplatiinin ja IMRT:n kiinteän vakioannoksen kanssa.
Tarkkailujakso DLT:n tunnistamiseksi on 10 viikkoa tai 2 viikkoa IMRT:n päättymisen jälkeen sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin.
Huomautus: jotta myrkyllisyys voidaan katsoa DLT:ksi, sen on oltava ainakin mahdollisesti yhteydessä fiklatsumabiin. Annoksenmääritysvaiheessa hoidetaan yhteensä 10 potilasta, jos DLT:tä ei havaita, tai 14 potilasta, jos vähintään yksi DLT ilmenee.
Jos DLT:itä ei havaita 10 ensimmäisen potilaan joukossa, vaiheen 2 annoksen (RP2D) suositeltu annos asetetaan annostasolle 3.
Jos DLT havaitaan ja 14 potilasta hoidetaan ja tarkkaillaan, RP2D arvioidaan DLT:istä kaikilla annostasoilla isotonisella regressiolla.
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioi fiklatsumabin, sisplatiinin ja intensiteettimoduloidun sädehoidon yhdistelmän alustava teho parantavana hoitona potilaille, joilla on paikallisesti edennyt HNSCC
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Fiklatsumabin, sisplatiinin ja IMRT:n yhdistelmän alustava kliininen teho kuvataan CR-taajuuden (RECIST 1.1 ja Integrated PET/CT-kriteerit), mediaanin TTP:n, LRC:n ja mediaanin OS:n mukaan: 1) koko tutkimuspopulaatiossa; 2) RP2D:llä hoidetut potilaat. Kaikkien potilaiden toksisuus voidaan arvioida ensimmäisestä fiklatsumabihoidosta lähtien. DLT:iden osuus kussakin annoskohortissa raportoidaan, samoin kuin haittavaikutusten osuus NCI CTCAE v.4 -luokituskriteerien mukaisesti. |
5 vuotta
|
|
Arvioi HGF/c-Met-reitin aktivaation biomarkkereita lähtötason kasvainbiopsioissa, jotta ne korreloivat alustavien tehotietojen kanssa
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Primaarisen kasvainkudoksen toimittaminen biomarkkerikorrelatiivien varalta on pakollista cMet:n ja HGF:n kasvainproteiinitasojen mittaamiseksi ennen tutkimushoitoa. Kaikkien mitattavissa olevien RECIST-leesioiden perusviivan summahalkaisijan prosentuaalisen muutoksen suhde cMet- ja HGF-perusviivaan karakterisoidaan lineaarisella tai tarvittaessa yleistetyllä lineaarisella tai epälineaarisella regressiomallilla sopivilla luottamusvälillä. |
5 vuotta
|
|
Arvioi muutos HGF/c-Met-reitin aktivoitumisen biomarkkereissa kerta-annoksen jälkeen fiklatsumabia ennen sisplatiini-IMRT-hoidon aloittamista, jotta se vastaa alustavia tehokkuustietoja
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Veressä olevat biomarkkerit mitataan kvantitatiivisesti ja arvioidaan kasvainvasteen ennustajina asianmukaisissa yleistetyissä lineaarisissa malleissa.
Ennustemallien merkitsevyyden testaamiseksi lasketut p-arvot korjataan väärien löytöjen varalta Benjaminin ja Hochbergin menetelmällä.
|
5 vuotta
|
|
Arvioi HGF/c-Met-reitin aktivoitumisen farmakodynaamiset plasman biomarkkerit korreloimaan alustavien tehokkuustietojen kanssa.
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Veressä olevat biomarkkerit mitataan kvantitatiivisesti ja arvioidaan kasvainvasteen ennustajina asianmukaisissa yleistetyissä lineaarisissa malleissa.
Ennustemallien merkitsevyyden testaamiseksi lasketut p-arvot korjataan väärien löytöjen varalta Benjaminin ja Hochbergin menetelmällä.
|
5 vuotta
|
|
Kuvaile PIK3CA-, PTEN- ja HRAS-mutaatioiden esiintyvyyttä potilaiden kasvaimissa
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
HGF/c-Met-reitin aktivaatioon liittyvät perifeeriset biomarkkerit arvioidaan.
Perusarvot ja näiden biomarkkerien muutokset kvantitatiivisiin vastetietoihin ja PFS:ään arvioidaan.
Kasvaimessa ja veressä olevat biomarkkerit mitataan kvantitatiivisesti ja arvioidaan kasvainvasteen ennustajina asianmukaisissa yleistetyissä lineaarisissa malleissa.
Ennustemallien merkitsevyyden testaamiseksi lasketut p-arvot korjataan väärien löytöjen varalta Benjaminin ja Hochbergin menetelmällä.
|
5 vuotta
|
|
Kuvaa dendriitti- ja T-solufenotyypit ennen ja jälkeen fiklatsumabibiopsioissa
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
HNSCC on immunosuppressiivinen sairaus.
Potilailla on alhaisempi absoluuttinen lymfosyyttimäärä kuin terveillä henkilöillä, heikentynyt luonnollinen tappajasolu (NK) -aktiivisuus ja huono antigeenin esittelytoiminto.
Mekaanisesti HGF estää dendriittisolujen aktivaation.
Arvioidaan dendriittisolujen ja T-solujen fenotyyppien arviointi lähtötilan biopsioissa.
Lisäksi ääreisveren pitkittäissuuntaiset T-solu- ja NK-solufenotyypit analysoidaan ennen fiklatsumabille altistumista, sen aikana ja sen jälkeen.
|
5 vuotta
|
|
Arvioi perifeeristen T-solujen ja luonnollisen tappajasoluaktivaation farmakodynaamiset biomarkkerit
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
HNSCC on immunosuppressiivinen sairaus.
Potilailla on alhaisempi absoluuttinen lymfosyyttimäärä kuin terveillä henkilöillä, heikentynyt luonnollinen tappajasolu (NK) -aktiivisuus ja huono antigeenin esittelytoiminto.
Mekaanisesti HGF estää dendriittisolujen aktivaation.
Arvioidaan dendriittisolujen ja T-solujen fenotyyppien arviointi lähtötilan biopsioissa.
Lisäksi ääreisveren pitkittäissuuntaiset T-solu- ja NK-solufenotyypit analysoidaan ennen fiklatsumabille altistumista, sen aikana ja sen jälkeen.
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 13-060
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .