Ficlatuzumabe, Cisplatina e IMRT em Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço Localmente Avançado

Critério de inclusão:

Cada paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído no estudo:

• Os pacientes devem ter carcinoma de células escamosas confirmado histologicamente, carcinoma indiferenciado ou carcinoma pouco diferenciado da cavidade oral, orofaringe, laringe ou hipofaringe sem evidência de metástase à distância. Amostragem de biópsia de tumor primário com documentação de relatório de patologia do tipo de tecido diagnóstico confirmado é necessária. Os pacientes devem ser avaliados por um oncologista de radiação, oncologista médico e otorrinolaringologista antes de se inscreverem no estudo.

• Os pacientes devem ter doença de alto risco ou risco intermediário, definidos abaixo. A avaliação do estadiamento deve ser determinada por estudos de imagem e exame completo de cabeça e pescoço de acordo com o American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7ª edição

  o Pacientes de alto risco devem atender a um dos seguintes critérios:

• Cavidade oral irressecável
• Laringe: T4 qualquer N; T2-3 e ≥N2a
• Hipofaringe e p16(-) orofaringe: Estágio III-IVb, exceto T1N1

• p16(-) Orofarnyx: Estágio III-IVb, exceto T1N1

  o Risco intermediário, pacientes com orofaringe p16(+) devem atender a um dos seguintes critérios:

• T3 ou ≥ N2a E ≥10 maços-ano de exposição ao tabaco (Consulte o Formulário de Avaliação do Tabaco, Apêndice A)
• Doença T4, independentemente do status de fumante
• Doença N3, independentemente do status de fumante

Observação: para pacientes orofaríngeos, o status do p16 deve ser conhecido e pode ser realizado no local. A doença p16-positiva é definida como ≥70% das células tumorais demonstrando coloração nuclear e citoplasmática difusa por imuno-histoquímica p16 (IHC). Um teste positivo para HPV-16 por hibridação in situ (ISH), se este for o local preferido para avaliar o status do HPV, pode substituir o teste p16 IHC. A coloração p16 não é necessária para locais não orofaríngeos.

• Os pacientes não devem ser tratados com cirurgia de intenção curativa para o diagnóstico atual da doença em estágio III, IVa ou IVb. A biópsia diagnóstica do tumor primário e/ou locais nodais é permitida.

  • A amigdalectomia simples diagnóstica é permitida, desde que o paciente tenha doença nodal mensurável por RECIST.
  • Pacientes com um segundo tumor primário de HNSCC são elegíveis para este estudo, desde que tenham se passado mais de 2 anos desde o primeiro diagnóstico de HNSCC, o tumor original tenha sido tratado apenas com cirurgia (sem quimioterapia ou radioterapia adjuvante) e não tenha recidiva.
• Pacientes com tumores primários ou bilaterais simultâneos são excluídos, com exceção de pacientes com câncer bilateral de amígdalas ou pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide ressecado T1-2, N0, M0, que são elegíveis.

• Nenhum tratamento prévio sistêmico (quimioterapia ou terapia direcionada biológica/molecular) ou tratamento com radiação para câncer de cabeça e pescoço.

  • Os pacientes podem ter recebido quimioterapia ou radiação para uma malignidade não-HNSCC tratada curativamente, desde que tenham se passado pelo menos 2 anos.
  • Os pacientes não devem ser tratados com radiação acima das clavículas.
• Pacientes com história de malignidade não HNSCC tratada curativamente devem estar livres de doença por pelo menos 2 anos, exceto para excisados ​​e curados: carcinoma in situ de mama ou colo do útero; câncer de pele não melanoma; carcinoma diferenciado de tireoide T1-2, N0, M0 ressecado; câncer de bexiga superficial; Câncer de próstata T1a ou T1b compreendendo < 5% de tecido ressecado com antígeno específico da próstata (PSA) normal desde a ressecção.
• O tecido tumoral primário diagnóstico deve estar disponível para correlativos de biomarcadores, tanto nas coortes de determinação de dose quanto nas de expansão.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Consulte o Apêndice B)
• Idade ≥ 18
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 (Consulte a Seção 6.1)

• Os pacientes devem ter os seguintes valores laboratoriais medidos dentro de 28 dias após o registro:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm3
  • Hemoglobina (Hb) > 8,0 g/dL
  • Contagem de plaquetas (PLT) > 100.000/mm3
  • Depuração de creatinina ≥ 45 ml/min determinada por coleta de 24 horas ou estimada pela fórmula de Cockraft-Gault:
  • Depuração de creatinina calculada = [(140-idade) X (peso corporal real em kg) X (0,85 se mulher)]/(72 X creatinina sérica)
  • Bilirrubina sérica < 2 mg/dL
  • AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) < 3 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Nenhuma reação de infusão grave anterior a um anticorpo monoclonal
• O consentimento informado por escrito deve ser obtido de todos os pacientes antes do início da terapia. Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Se uma mulher com potencial para engravidar, documentação de gravidez negativa dentro de 14 dias antes da primeira dose. Pacientes sexualmente ativas devem concordar em usar medidas contraceptivas adequadas, durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Todas as mulheres férteis (e seus parceiros) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz. O controle de natalidade eficaz inclui (a) dispositivo intra-uterino (DIU) mais um método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante este estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes do agente em investigação.
• Doença metastática distante, incluindo SNC ou metástases leptomeníngeas, não é permitida.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50%.
• Doença pulmonar significativa, incluindo hipertensão pulmonar ou pneumonite intersticial.
• Albumina sérica diminuída < 30 g/L (< 3 g/dL).
• Edema periférico ≥ Grau 2 por NCI-CTCAE versão 4.0.

• Desequilíbrio eletrolítico significativo antes da inscrição:

  • Hipomagnesemia < 1,2 mg/dL ou 0,5 mmol/L.
  • Hipocalcemia < 8,0 mg/dL ou 2,0 mmol/L.
  • Hipocalemia < 3,0 mmol/L.
• Doença dermatológica significativa, incluindo, entre outros, ressecamento e fissuras da pele, inflamação paroníquia, sequelas infecciosas (p. blefarite, queilite, celulite, cisto).
• Neuropatia periférica ≥ Grau 2

• Doença cardiovascular significativa, incluindo:

  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto do miocárdio, angina grave ou instável dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Estudo.
  • História de arritmia grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular).
  • Arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos.
• Eventos trombóticos ou embólicos significativos dentro de 3 meses antes do Dia do Estudo 1. Eventos trombóticos ou embólicos significativos incluem, mas não estão limitados a acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT). A trombose relacionada ao cateter não é motivo de exclusão. O diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar é permitido se ocorreu > 3 meses antes do Dia 1 do Estudo e o paciente concluiu ou está em terapia anticoagulante estável.
• Qualquer outra condição médica (por exemplo, abuso de álcool) ou condição psiquiátrica que, na opinião do Investigador, possa interferir na participação do sujeito no estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Histórico de segunda malignidade dentro de 2 anos antes do Dia 1 do Estudo (exceto para câncer de pele não melanoma excisado e curado, carcinoma in situ de mama ou colo do útero, câncer de bexiga superficial ou câncer de próstata T1a ou T1b compreendendo < 5% de tecido ressecado com antigénio específico da próstata (PSA) normal desde a ressecção).
• Cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas antes do Dia 1 do Estudo (os indivíduos devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes do Dia 1 do Estudo).
• Infecção ativa que requer antibióticos ou antifúngicos dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Pacientes HIV positivos recebendo terapia anti-retroviral combinada são excluídos do estudo devido a possíveis interações medicamentosas com os medicamentos do estudo. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral combinada quando indicado. Observação: o teste de HIV não é necessário para entrar neste protocolo.
• As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando porque a quimioterapia e/ou ficlatuzumabe podem ser prejudiciais ao feto ou ao lactente. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a quimioterapia e/ou o ficlatuzumab têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.