Ficlatuzumab, Cisplatin und IMRT bei lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

Jeder Patient muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom, undifferenziertes Karzinom oder schlecht differenziertes Karzinom der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx oder des Hypopharynx ohne Anzeichen einer Fernmetastasierung haben. Biopsieentnahme des Primärtumors mit pathologischer Berichtsdokumentation des bestätigten diagnostischen Gewebetyps ist erforderlich. Die Patienten sollten vor der Aufnahme in die Studie von einem Strahlenonkologen, medizinischen Onkologen und HNO-Arzt untersucht werden.

• Die Patienten müssen eine Erkrankung mit hohem oder mittlerem Risiko haben, wie unten definiert. Die Staging-Bewertung sollte anhand von Bildgebungsstudien und einer vollständigen Kopf- und Halsuntersuchung gemäß dem American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7. Ausgabe, bestimmt werden

  o Hochrisikopatienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Nicht resektable Mundhöhle
• Kehlkopf: T4 beliebig N; T2-3 und ≥N2a
• Hypopharynx und p16(-) Oropharynx: Stadium III-IVb außer T1N1

• p16(-) Oropharnyx: Stadium III-IVb außer T1N1

  o Mittleres Risiko, p16(+) Oropharynx-Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• T3 oder ≥ N2a UND ≥ 10 Packungsjahre Tabakexposition (Siehe Tabakbewertungsformular, Anhang A)
• T4-Krankheit, unabhängig vom Raucherstatus
• N3-Krankheit, unabhängig vom Raucherstatus

Hinweis: Bei oropharyngealen Patienten muss der p16-Status bekannt sein und kann vor Ort durchgeführt werden. Eine p16-positive Erkrankung ist definiert als ≥70 % der Tumorzellen, die eine diffuse nukleare und zytoplasmatische Färbung durch p16-Immunhistochemie (IHC) zeigen. Ein positiver HPV-16-Test durch In-situ-Hybridisierung (ISH) kann den p16-IHC-Test ersetzen, wenn dies die lokale Standortpräferenz für die Beurteilung des HPV-Status ist. Eine p16-Färbung ist für nicht-oropharyngeale Stellen nicht erforderlich.

• Die Patienten müssen für die aktuelle Diagnose einer Erkrankung im Stadium III, IVa oder IVb mit einem kurativ beabsichtigten chirurgischen Eingriff unbehandelt sein. Eine diagnostische Biopsie des Primärtumors und/oder Knotenstellen ist zulässig.

  • Eine diagnostische einfache Tonsillektomie ist zulässig, vorausgesetzt, der Patient hat eine RECIST-messbare Lymphknotenerkrankung.
  • Patienten mit einem zweiten HNSCC-Primärtumor sind für diese Studie geeignet, sofern mehr als 2 Jahre seit der ersten HNSCC-Diagnose vergangen sind, der ursprüngliche Tumor nur operativ behandelt wurde (keine adjuvante Chemotherapie oder Strahlentherapie) und nicht wieder aufgetreten ist.
• Patienten mit gleichzeitigen Primärtumoren oder bilateralen Tumoren sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit bilateralem Mandelkrebs oder Patienten mit T1-2, N0, M0 reseziertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die in Frage kommen.

• Keine vorherige systemische (Chemotherapie oder biologische/molekulare zielgerichtete Therapie) oder Bestrahlungsbehandlung bei Kopf-Hals-Krebs.

  • Patienten können eine Chemotherapie oder Bestrahlung für eine frühere, kurativ behandelte nicht-HNSCC-Malignität erhalten haben, vorausgesetzt, dass mindestens 2 Jahre vergangen sind.
  • Die Patienten müssen oberhalb der Schlüsselbeine bestrahlt werden.
• Patienten mit kurativ behandelter nicht-HNSCC-Malignität in der Anamnese müssen seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei sein, mit Ausnahme von exzidierten und geheilten: Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses; nicht-melanomatöser Hautkrebs; T1-2, N0, M0 reseziertes differenziertes Schilddrüsenkarzinom; oberflächlicher Blasenkrebs; T1a- oder T1b-Prostatakrebs, der < 5 % des resezierten Gewebes mit normalem prostataspezifischem Antigen (PSA) seit der Resektion umfasst.
• Sowohl in der Dosisfindungs- als auch in der Expansionskohorte muss diagnostisches Primärtumorgewebe für Biomarker-Korrelative verfügbar sein.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (siehe Anhang B)
• Alter ≥ 18
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben (siehe Abschnitt 6.1)

• Bei den Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung folgende Laborwerte gemessen werden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm3
  • Hämoglobin (Hb) > 8,0 g/dl
  • Thrombozytenzahl (PLT) > 100.000/mm3
  • Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min bestimmt durch 24-Stunden-Sammlung oder geschätzt durch die Cockraft-Gault-Formel:
  • Berechnete Kreatinin-Clearance = [(140-Alter) X (tatsächliches Körpergewicht in kg) X (0,85 bei Frauen)]/(72 X Serum-Kreatinin)
  • Serumbilirubin < 2 mg/dl
  • AST (Aspartat-Aminotransferase) und ALT (Alanin-Aminotransferase) < 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Keine vorherige schwere Infusionsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Vor Beginn der Therapie muss von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Patienten sollten in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter Dokumentation einer negativen Schwangerschaft innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Sexuell aktive Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Alle fruchtbaren weiblichen Probanden (und ihre Partner) müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) ein Intrauterinpessar (IUP) plus eine Barrieremethode; oder (b) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten). Sollte eine Frau während dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe im Prüfpräparat.
• Fernmetastasen, einschließlich ZNS- oder leptomeningeale Metastasen, sind nicht zulässig.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %.
• Signifikante Lungenerkrankung, einschließlich pulmonaler Hypertonie oder interstitieller Pneumonitis.
• Vermindertes Serumalbumin < 30 g/L (< 3 g/dL).
• Peripheres Ödem ≥ Grad 2 gemäß NCI-CTCAE Version 4.0.

• Signifikantes Elektrolytungleichgewicht vor der Einschreibung:

  • Hypomagnesiämie < 1,2 mg/dl oder 0,5 mmol/l.
  • Hypokalzämie < 8,0 mg/dl oder 2,0 mmol/l.
  • Hypokaliämie < 3,0 mmol/l.
• Signifikante dermatologische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Austrocknung und Rissbildung der Haut, paronychiale Entzündung, infektiöse Folgeerscheinungen (z. Blepharitis, Cheilitis, Zellulitis, Zyste).
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
  • Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1.
  • Vorgeschichte schwerer Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern).
  • Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern.
• Signifikante thrombotische oder embolische Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor Studientag 1. Signifikante thrombotische oder embolische Ereignisse beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken (TIA). Eine katheterassoziierte Thrombose ist kein Ausschlussgrund. Die Diagnose einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie ist zulässig, wenn sie > 3 Monate vor Studientag 1 aufgetreten ist und der Patient eine stabile Antikoagulationstherapie abgeschlossen hat oder eine stabile Antikoagulationstherapie erhält.
• Jeder andere medizinische Zustand (z. B. Alkoholmissbrauch) oder psychiatrischer Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studientag 1 (mit Ausnahme von exzidiertem und geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses, oberflächlichem Blasenkrebs oder T1a- oder T1b-Prostatakrebs, der < 5 % des resezierten Gewebes umfasst). normales prostataspezifisches Antigen (PSA) seit der Resektion).
• Größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor Studientag 1 (die Probanden müssen sich von einer früheren Operation vor Studientag 1 vollständig erholt haben).
• Aktive Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Antibiotika oder Antimykotika erfordert.
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden wegen möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Studienmedikamenten von der Studie ausgeschlossen. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden geeignete Studien durchgeführt, wenn dies angezeigt ist. Hinweis: Für die Teilnahme an diesem Protokoll ist kein HIV-Test erforderlich.
• Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da eine Chemotherapie und/oder Ficlatuzumab für den Fötus oder das gestillte Kind schädlich sein können. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da eine Chemotherapie und/oder Ficlatuzumab das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben.