Ficlatuzumab, cisplatino e IMRT nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato

Criterio di inclusione:

Ogni paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato nello studio:

• I pazienti devono avere carcinoma a cellule squamose confermato istologicamente, carcinoma indifferenziato o carcinoma scarsamente differenziato del cavo orale, dell'orofaringe, della laringe o dell'ipofaringe senza evidenza di metastasi a distanza. È richiesto il campionamento bioptico del tumore primario con la documentazione del referto patologico del tipo di tessuto diagnostico confermato. I pazienti devono essere valutati da un radioterapista, un oncologo medico e un otorinolaringoiatra prima di iscriversi allo studio.

• I pazienti devono avere una malattia a rischio alto o intermedio, definita di seguito. La valutazione della stadiazione dovrebbe essere determinata mediante studi di imaging e un esame completo della testa e del collo in conformità con l'American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7a edizione

  o I pazienti ad alto rischio devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

• Cavità orale non resecabile
• Laringe: T4 qualsiasi N; T2-3 e ≥N2a
• Ipofaringe e p16(-) orofaringe: Stadio III-IVb eccetto T1N1

• p16(-) Orofarnice: Stadio III-IVb eccetto T1N1

  o Rischio intermedio, i pazienti orofaringei con p16(+) devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

• T3 o ≥ N2a E ≥10 pacchetti-anno di esposizione al tabacco (Vedere Modulo di valutazione del tabacco, Appendice A)
• Malattia T4, indipendentemente dallo stato di fumatore
• Malattia N3, indipendentemente dallo stato di fumatore

Nota: per i pazienti orofaringei, lo stato di p16 deve essere noto e può essere eseguito presso il sito locale. La malattia p16-positiva è definita come ≥70% delle cellule tumorali che dimostrano una colorazione nucleare e citoplasmatica diffusa mediante immunoistochimica (IHC) di p16. Un test positivo per HPV-16 mediante ibridazione in situ (ISH), se questa è la preferenza del sito locale per valutare lo stato dell'HPV, può sostituire il test IHC p16. la colorazione p16 non è richiesta per i siti non orofaringei.

• I pazienti non devono essere trattati con chirurgia con intento curativo per la diagnosi attuale di malattia in stadio III, IVa o IVb. È consentita la biopsia diagnostica del tumore primitivo e/o dei siti linfonodali.

  • La tonsillectomia diagnostica semplice è consentita, a condizione che il paziente abbia una malattia linfonodale misurabile RECIST.
  • I pazienti con un secondo tumore primario HNSCC sono eleggibili per questo studio, a condizione che siano trascorsi più di 2 anni dalla prima diagnosi di HNSCC, il tumore originale è stato gestito solo con la chirurgia (nessuna chemioterapia o radioterapia adiuvante) e non si è ripresentato.
• Sono esclusi i pazienti con tumori primari simultanei o bilaterali, ad eccezione dei pazienti con carcinoma tonsillare bilaterale o pazienti con carcinoma tiroideo differenziato resecato T1-2, N0, M0, che sono eleggibili.

• Nessun precedente trattamento sistemico (chemioterapia o terapia biologica/molecolare mirata) o radioterapico per il cancro della testa e del collo.

  • I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia o radiazioni per un precedente tumore maligno non HNSCC trattato in modo curativo, a condizione che siano trascorsi almeno 2 anni.
  • I pazienti non devono essere trattati con radiazioni sopra le clavicole.
• I pazienti con una storia di tumore maligno non HNSCC trattato in modo curativo devono essere liberi da malattia da almeno 2 anni ad eccezione di carcinoma in situ della mammella o della cervice; cancro della pelle non melanomatoso; Carcinoma tiroideo differenziato resecato T1-2, N0, M0; carcinoma superficiale della vescica; Carcinoma prostatico T1a o T1b comprendente < 5% di tessuto resecato con normale antigene prostatico specifico (PSA) dopo la resezione.
• Il tessuto tumorale primario diagnostico deve essere disponibile per i correlati dei biomarcatori, sia nella determinazione della dose che nelle coorti di espansione.
• Performance Status 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (vedere Appendice B)
• Età ≥ 18 anni
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (vedere la sezione 6.1)

• I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio misurati entro 28 giorni dalla registrazione:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm3
  • Emoglobina (Hb) > 8,0 g/dL
  • Conta piastrinica (PLT) > 100.000/mm3
  • Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min determinata dalla raccolta delle 24 ore o stimata dalla formula di Cockraft-Gault:
  • Clearance della creatinina calcolata = [(140 anni) X (peso corporeo effettivo in kg) X (0,85 se femmina)]/(72 X creatinina sierica)
  • Bilirubina sierica < 2 mg/dL
  • AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina aminotransferasi) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Nessuna precedente grave reazione all'infusione ad un anticorpo monoclonale
• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto da tutti i pazienti prima di iniziare la terapia. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Se una donna in età fertile, documentazione di gravidanza negativa entro 14 giorni prima della prima dose. I pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tutte le donne fertili (e i loro partner) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Il controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:

• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nell'agente sperimentale.
• Non è consentita la malattia metastatica a distanza, incluso il sistema nervoso centrale o le metastasi leptomeningee.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50%.
• Malattia polmonare significativa, inclusa ipertensione polmonare o polmonite interstiziale.
• Diminuzione dell'albumina sierica < 30 g/L (< 3 g/dL).
• Edema periferico ≥ Grado 2 per NCI-CTCAE versione 4.0.

• Significativo squilibrio elettrolitico prima dell'arruolamento:

  • Ipomagnesiemia < 1,2 mg/dL o 0,5 mmol/L.
  • Ipocalcemia < 8,0 mg/dL o 2,0 mmol/L.
  • Ipokaliemia < 3,0 mmol/L.
• Malattie dermatologiche significative incluse, ma non limitate a, secchezza e fissurazione della pelle, infiammazione paronichiale, sequele infettive (ad es. blefarite, cheilite, cellulite, cisti).
• Neuropatia periferica ≥ Grado 2

• Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

  • Insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) classe III o IV.
  • Infarto del miocardio, angina grave o instabile entro 6 mesi prima del Giorno 1 dello studio.
  • Storia di grave aritmia (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare).
  • Aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici.
• Eventi trombotici o embolici significativi entro 3 mesi prima del Giorno 1 dello studio. Eventi trombotici o embolici significativi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA). La trombosi da catetere non è motivo di esclusione. La diagnosi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare è consentita se si è verificata > 3 mesi prima del Giorno 1 dello studio e il paziente ha completato o è in terapia anticoagulante stabile.
• Qualsiasi altra condizione medica (ad es. abuso di alcol) o condizione psichiatrica che, a giudizio dell'Investigatore, potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Anamnesi di secondo tumore maligno entro 2 anni prima del Giorno 1 dello studio (ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma asportato e curato, carcinoma in situ della mammella o della cervice, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma prostatico T1a o T1b comprendente < 5% del tessuto resecato con normale antigene prostatico specifico (PSA) dalla resezione).
• Chirurgia maggiore entro 6 settimane prima del Giorno 1 dello studio (i soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima del Giorno 1 dello studio).
• - Infezione attiva che richiede antibiotici o antimicotici entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale combinata sono esclusi dallo studio a causa di possibili interazioni farmacologiche con i farmaci in studio. Saranno intrapresi studi appropriati su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato. Nota: il test HIV non è richiesto per entrare in questo protocollo.
• Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento perché la chemioterapia e/o il ficlatuzumab possono essere dannosi per il feto o il lattante. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la chemioterapia e/o il ficlatuzumab hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi.