Фиклатузумаб, цисплатин и IMRT при местнораспространенном плоскоклеточном раке головы и шеи

Критерии включения:

Для включения в исследование каждый пациент должен соответствовать всем следующим критериям включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак, недифференцированный рак или низкодифференцированный рак полости рта, ротоглотки, гортани или гортаноглотки без признаков отдаленных метастазов. Требуется биопсия первичной опухоли с документацией отчета о патологии с подтвержденным диагностическим типом ткани. Перед включением в исследование пациенты должны пройти обследование у онколога-радиолога, медицинского онколога и отоларинголога.

• Пациенты должны иметь заболевания высокого или промежуточного риска, определенные ниже. Оценка стадии должна определяться визуализирующими исследованиями и полным обследованием головы и шеи в соответствии с Руководством Американского объединенного комитета по определению стадии рака, 7-е издание.

  o Пациенты с высоким риском должны соответствовать одному из следующих критериев:

• Неоперабельная полость рта
• Гортань: T4 любой N; T2-3 и ≥N2a
• Гипофаринкс и p16(-) ротоглотка: стадии III-IVb, кроме T1N1.

• p16(-) Ротоглотка: Стадия III-IVb, кроме T1N1

  o Промежуточный риск, p16(+) пациенты с ротоглоткой должны соответствовать одному из следующих критериев:

• T3 или ≥ N2a И воздействие табака ≥10 пачек/лет (см. Форму оценки употребления табака, Приложение A)
• Заболевание T4, независимо от статуса курения
• Заболевание N3, независимо от статуса курения

Примечание: для пациентов с ротоглоткой статус p16 должен быть известен, и его можно выполнить в местном центре. p16-позитивное заболевание определяется как ≥70% опухолевых клеток, демонстрирующих диффузное ядерное и цитоплазматическое окрашивание с помощью иммуногистохимии p16 (IHC). Положительный тест на ВПЧ-16 с помощью гибридизации in situ (ISH), если это предпочтение местного учреждения для оценки статуса ВПЧ, может заменить тестирование p16 IHC. Окрашивание p16 не требуется для неротоглоточных участков.

• Пациенты не должны подвергаться хирургическому лечению с лечебной целью при текущем диагнозе болезни стадии III, IVa или IVb. Разрешается диагностическая биопсия первичной опухоли и/или лимфатических узлов.

  • Диагностическая простая тонзиллэктомия разрешена при условии, что у пациента имеется поражение узлов, измеряемое по RECIST.
  • Пациенты со второй первичной опухолью ПРГШ имеют право на участие в этом исследовании, при условии, что прошло более 2 лет с момента первого диагноза ПРГШ, исходная опухоль лечилась только хирургическим путем (без адъювантной химиотерапии или лучевой терапии) и не было рецидивов.
• Пациенты с одновременными первичными или двусторонними опухолями исключаются, за исключением пациентов с двусторонним раком миндалин или пациентов с резецированной дифференцированной карциномой щитовидной железы T1-2, N0, M0, которые подходят.

• Отсутствие предшествующего системного (химиотерапия или биологическая/молекулярная таргетная терапия) или лучевой терапии рака головы и шеи.

  • Пациенты могут получать химиотерапию или лучевую терапию по поводу предшествующего радикально вылеченного злокачественного новообразования, не связанного с ПРГШ, при условии, что прошло не менее 2 лет.
  • Пациенты не должны получать лучевую терапию над ключицами.
• Пациенты со злокачественными новообразованиями, не относящимися к HNSCC, в анамнезе должны быть свободны от заболевания в течение как минимум 2 лет, за исключением иссеченных и вылеченных: карциномы in situ молочной железы или шейки матки; немеланоматозный рак кожи; T1-2, N0, M0 резецированный дифференцированный рак щитовидной железы; поверхностный рак мочевого пузыря; Рак предстательной железы T1a или T1b, включающий < 5% резецированной ткани с нормальным специфическим антигеном простаты (PSA) после резекции.
• Диагностическая первичная опухолевая ткань должна быть доступна для коррелятов биомаркеров как в когортах для определения дозы, так и в когортах расширения.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1 (см. Приложение B)
• Возраст ≥ 18 лет
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 (см. Раздел 6.1).

• В течение 28 дней после регистрации у пациентов должны быть измерены следующие лабораторные показатели:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм3
  • Гемоглобин (Hb) > 8,0 г/дл
  • Количество тромбоцитов (PLT) > 100 000/мм3
  • Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин, определяемый по данным 24-часового сбора данных или оцениваемый по формуле Кокрафта-Голта:
  • Расчетный клиренс креатинина = [(140 лет) X (фактическая масса тела в кг) X (0,85 для женщин)]/(72 X сывороточный креатинин)
  • Билирубин сыворотки < 2 мг/дл
  • АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза) < в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Отсутствие предшествующей тяжелой инфузионной реакции на моноклональное антитело
• Письменное информированное согласие должно быть получено от всех пациентов до начала терапии. Пациенты должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия.
• Если женщина детородного возраста, документальное подтверждение отрицательной беременности в течение 14 дней до первой дозы. Сексуально активные пациенты должны дать согласие на использование адекватных мер контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Все детородные женщины (и их партнеры) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции. Эффективный контроль над рождаемостью включает (а) внутриматочную спираль (ВМС) плюс один барьерный метод; или (b) 2 барьерных метода. Эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время этого исследования, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование:

• Наличие в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций или повышенной чувствительности к рекомбинантным белкам или вспомогательным веществам в исследуемом агенте.
• Отдаленные метастазы, включая ЦНС или лептоменингеальные метастазы, не допускаются.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50%.
• Значительное заболевание легких, включая легочную гипертензию или интерстициальный пневмонит.
• Снижение сывороточного альбумина < 30 г/л (< 3 г/дл).
• Периферический отек ≥ 2 степени по NCI-CTCAE версии 4.0.

• Значительный дисбаланс электролитов до зачисления:

  • Гипомагниемия < 1,2 мг/дл или 0,5 ммоль/л.
  • Гипокальциемия < 8,0 мг/дл или 2,0 ммоль/л.
  • Гипокалиемия < 3,0 ммоль/л.
• Серьезное дерматологическое заболевание, включая, помимо прочего, сухость и трещины кожи, паронихийное воспаление, инфекционные осложнения (например, блефарит, хейлит, флегмона, киста).
• Периферическая невропатия ≥ 2 степени

• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

  • Сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса III или IV.
  • Инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до 1-го дня исследования.
  • Серьезная аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков).
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов.
• Значительные тромботические или эмболические явления в течение 3 месяцев до 1-го дня исследования. Значительные тромботические или эмболические явления включают, помимо прочего, инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Тромбоз, связанный с катетером, не является причиной для исключения. Диагноз тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии допускается, если он возник более чем за 3 месяца до 1-го дня исследования и пациент завершил или находится на стабильной антикоагулянтной терапии.
• Любое другое заболевание (например, злоупотребление алкоголем) или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать участию субъекта в исследовании или интерпретировать результаты исследования.
• История второго злокачественного новообразования в течение 2 лет до 1-го дня исследования (за исключением иссеченного и вылеченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ молочной железы или шейки матки, поверхностного рака мочевого пузыря или рака предстательной железы T1a или T1b, включающего < 5% резецированной ткани с нормальный специфический антиген простаты (PSA) после резекции).
• Серьезная операция в течение 6 недель до 1-го дня исследования (субъекты должны полностью восстановиться после любой предыдущей операции до 1-го дня исследования).
• Активная инфекция, требующая антибиотиков или противогрибковых препаратов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, исключаются из исследования из-за возможного лекарственного взаимодействия с исследуемыми препаратами. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям. Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется для участия в этом протоколе.
• Женщины не должны быть беременными или кормящими грудью, поскольку химиотерапия и/или фиклатузумаб могут нанести вред плоду или грудному ребенку. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку химиотерапия и/или фиклатузумаб могут оказывать тератогенное или абортивное действие.