Ficlatuzumab, cisplatine et IMRT dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé

Critère d'intégration:

Chaque patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

• Les patients doivent avoir un carcinome épidermoïde histologiquement confirmé, un carcinome indifférencié ou un carcinome peu différencié de la cavité buccale, de l'oropharynx, du larynx ou de l'hypopharynx sans signe de métastase à distance. L'échantillonnage par biopsie de la tumeur primaire avec la documentation du rapport de pathologie du type de tissu diagnostique confirmé est requis. Les patients doivent être évalués par un radio-oncologue, un oncologue médical et un oto-rhino-laryngologiste avant de s'inscrire à l'étude.

• Les patients doivent avoir une maladie à haut risque ou à risque intermédiaire, définie ci-dessous. L'évaluation de la stadification doit être déterminée par des études d'imagerie et un examen complet de la tête et du cou conformément à l'American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7e édition

  o Les patients à haut risque doivent répondre à l'un des critères suivants :

• Cavité buccale non résécable
• Larynx : T4 tout N ; T2-3 et ≥N2a
• Hypopharynx et p16(-) oropharynx : Stade III-IVb sauf T1N1

• p16(-) Oropharyx : Stade III-IVb sauf T1N1

  o Risque intermédiaire, les patients de l'oropharynx p16(+) doivent répondre à l'un des critères suivants :

• T3 ou ≥ N2a ET exposition au tabac ≥10 paquets-années (voir le formulaire d'évaluation du tabagisme, annexe A)
• Maladie T4, quel que soit le statut tabagique
• Maladie N3, quel que soit le statut tabagique

Remarque : pour les patients oropharyngés, le statut p16 doit être connu et peut être effectué sur le site local. La maladie p16-positive est définie comme ≥ 70 % des cellules tumorales présentant une coloration nucléaire et cytoplasmique diffuse par immunohistochimie p16 (IHC). Un test positif pour HPV-16 par hybridation in situ (ISH), s'il s'agit de la préférence du site local pour évaluer le statut HPV, peut remplacer le test p16 IHC. la coloration p16 n'est pas nécessaire pour les sites non oropharyngés.

• Les patients doivent être non traités par chirurgie à visée curative pour un diagnostic actuel de maladie de stade III, IVa ou IVb. La biopsie diagnostique de la tumeur primaire et/ou des sites ganglionnaires est autorisée.

  • Une amygdalectomie simple diagnostique est autorisée, à condition que le patient ait une maladie ganglionnaire mesurable par RECIST.
  • Les patients atteints d'une deuxième tumeur primaire HNSCC sont éligibles pour cette étude, à condition que plus de 2 ans se soient écoulés depuis le premier diagnostic de HNSCC, que la tumeur d'origine ait été prise en charge par chirurgie uniquement (pas de chimiothérapie ou de radiothérapie adjuvante) et qu'elle n'ait pas récidivé.
• Les patients atteints de tumeurs primitives ou bilatérales simultanées sont exclus, à l'exception des patients atteints de cancers bilatéraux des amygdales ou des patients atteints d'un carcinome thyroïdien différencié réséqué T1-2, N0, M0, qui sont éligibles.

• Aucun traitement antérieur systémique (chimiothérapie ou thérapie biologique/moléculaire ciblée) ou radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou.

  • Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie pour une tumeur maligne non HNSCC traitée de manière curative, à condition qu'au moins 2 ans se soient écoulés.
  • Les patients ne doivent pas être traités par rayonnement au-dessus des clavicules.
• Les patientes ayant des antécédents de tumeur maligne non HNSCC traitée curativement doivent être sans maladie depuis au moins 2 ans, à l'exception des cas excisés et guéris : carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus ; cancer de la peau non mélanomateux; T1-2, N0, M0 carcinome thyroïdien différencié réséqué ; cancer superficiel de la vessie; Cancer de la prostate T1a ou T1b comprenant < 5 % de tissu réséqué avec un antigène prostatique spécifique (PSA) normal depuis la résection.
• Le tissu tumoral primaire diagnostique doit être disponible pour les corrélatifs de biomarqueurs, à la fois dans les cohortes de recherche de dose et d'expansion.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1 (voir annexe B)
• Âge ≥ 18
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 (voir section 6.1)

• Les patients doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes mesurées dans les 28 jours suivant l'inscription :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1500/mm3
  • Hémoglobine (Hb) > 8,0 g/dL
  • Numération plaquettaire (PLT) > 100 000/mm3
  • Clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min déterminée par prélèvement sur 24 heures ou estimée par la formule de Cockraft-Gault :
  • Clairance de la créatinine calculée = [(140-âge) X (poids corporel réel en kg) X (0,85 si femme)]/(72 X créatinine sérique)
  • Bilirubine sérique < 2 mg/dL
  • AST (aspartate aminotransférase) et ALT (alanine aminotransférase) < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Aucune réaction de perfusion sévère antérieure à un anticorps monoclonal
• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu de tous les patients avant de commencer le traitement. Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• S'il s'agit d'une femme en âge de procréer, documentation d'une grossesse négative dans les 14 jours précédant la première dose. Les patients sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates, pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Tous les sujets féminins fertiles (et leurs partenaires) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace. Une contraception efficace comprend (a) un dispositif intra-utérin (DIU) plus une méthode de barrière ; ou (b) 2 méthodes de barrière. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :

• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients de l'agent expérimental.
• Les métastases à distance, y compris les métastases du SNC ou leptoméningées, ne sont pas autorisées.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %.
• Maladie pulmonaire importante, y compris hypertension pulmonaire ou pneumonite interstitielle.
• Diminution de l'albumine sérique < 30 g/L (< 3 g/dL).
• Œdème périphérique ≥ Grade 2 selon NCI-CTCAE version 4.0.

• Déséquilibre électrolytique important avant l'inscription :

  • Hypomagnésémie < 1,2 mg/dL ou 0,5 mmol/L.
  • Hypocalcémie < 8,0 mg/dL ou 2,0 mmol/L.
  • Hypokaliémie < 3,0 mmol/L.
• Maladie dermatologique importante, y compris, mais sans s'y limiter, assèchement et fissuration de la peau, inflammation paronychiale, séquelles infectieuses (par ex. blépharite, chéilite, cellulite, kyste).
• Neuropathie périphérique ≥ Grade 2

• Maladie cardiovasculaire grave, y compris :

  • Insuffisance cardiaque Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
  • Infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère ou instable dans les 6 mois précédant le jour d'étude 1.
  • Antécédents d'arythmie grave (c'est-à-dire tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire).
  • Troubles du rythme cardiaque nécessitant des médicaments anti-arythmiques.
• Événements thrombotiques ou emboliques significatifs dans les 3 mois précédant le premier jour de l'étude. Les événements thrombotiques ou emboliques significatifs incluent, mais sans s'y limiter, les accidents vasculaires cérébraux ou les accidents ischémiques transitoires (AIT). La thrombose liée au cathéter n'est pas une cause d'exclusion. Le diagnostic de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire est autorisé s'il s'est produit > 3 mois avant le premier jour de l'étude et si le patient a terminé ou suit un traitement anticoagulant stable.
• Toute autre condition médicale (par exemple, abus d'alcool) ou condition psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la participation du sujet à l'essai ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai.
• Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 2 ans précédant le jour 1 de l'étude (à l'exception du cancer de la peau non mélanique excisé et guéri, du carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus, du cancer superficiel de la vessie ou du cancer de la prostate T1a ou T1b comprenant < 5 % de tissu réséqué avec antigène prostatique spécifique (PSA) normal depuis la résection).
• Chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant le jour de l'étude 1 (les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant le jour de l'étude 1).
• Infection active nécessitant des antibiotiques ou des antifongiques dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Les patients séropositifs recevant une thérapie antirétrovirale combinée sont exclus de l'étude en raison d'interactions médicamenteuses possibles avec les médicaments à l'étude. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant. Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas requis pour entrer dans ce protocole.
• Les femmes ne doivent pas être enceintes ou allaiter car la chimiothérapie et/ou le ficlatuzumab peuvent être nocifs pour le fœtus ou le nourrisson. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la chimiothérapie et/ou le ficlatuzumab peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs.