M6620:n (VX-970) turvallisuuden testaus, kun se annetaan normaalilla kokoaivojen säteilyhoidolla ei-pienisoluisen keuhkosyövän, pienisoluisen keuhkosyövän tai neuroendokriinisten kasvainten aivometastaasien hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi ei-pienisoluisesta keuhkosyöpästä (NSCLC), mukaan lukien neuroendokriiniset kasvaimet tai pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), jotka arvioidaan palliatiivisen WBRT:n varalta (hermokirurgisen resektion tai stereotaktisen radiokirurgian (SRS) kanssa tai ilman) radiologisesti tai histologisesti diagnosoidut aivoetäpesäkkeet, joiden oletetaan olevan peräisin keuhkosyövästä, ovat kelvollisia tähän vaiheen I tutkimukseen. Ryhmä 2 sisältää vain NSCLC-potilaat.
• Yli kahden kuukauden odotettavissa oleva elinikä mahdollistaa tutkimushoidon loppuun saattamisen ja annosta rajoittavan toksisuuden arvioinnin
• Ryhmän 2 potilailla tulee olla saatavilla arkistoitua tai tuoretta kasvainkudosta ei-kraniotomiasta ja tuoretta kasvainkudosta suunnitellusta kraniotomiasta
• Ikä >= 18 vuotta. Koska M6620:n (VX-970, berzosertibi) käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)

  • Huomautus: vaikka potilaat, joiden ECOG-suorituskyky on 3 neurologisten vajavuuksien vuoksi ja jotka muuten ovat kelvollisia saamaan systeemistä hoitoa kliinikon arvioiden mukaan, sallitaan
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Jos ei tiedetä maksametastaaseja: kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN); jos tiedetään maksametastaaseja, niin: kokonaisbilirubiini < 2,5 x ULN
• Jos maksametastaaseja ei tunneta: aspartaattiaminotransferaasi (AST) / seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi (SGPT) < 2 x ULN; jos tiedetään maksametastaaseja, niin: AST/SGOT ALT/SGPT < 5 x ULN
• Kreatiniini normaalin ikärajan sisällä TAI kreatiniinipuhdistuma >= 45 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää ULN:n

• Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustestitulos hedelmällisessä iässä oleville naisille

  • M6620:n (VX-970, berzosertibi) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska sädehoidolla tiedetään olevan teratogeenistä potentiaalia, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. . Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta M6620:n (VX-970, berzosertib) annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaita, joilla on 1-3 aivometastaasia, joista kukin < 3 cm kontrasti-MRI:n perusteella, joilla on vakaa systeeminen sairaus ja ECOG-pisteet 0-2 ja jotka muuten olisivat kelvollisia SRS-/stereotaktiseen sädehoitoon (SRT) yksinään, ei pitäisi ottaa mukaan tähän tutkimukseen. ellei WBRT:tä suositella lääketieteellisistä syistä tai hoitavan lääkärin määrittämien logististen rajoitusten vuoksi. Potilaat, joille uusiutuu SRS/SRT:n tai leikkauksen jälkeen ja joille suositellaan WBRT:tä, ovat oikeutettuja protokollaan.
• Yli 1 cm:n keskiviivan siirtymä, vakava tyrä tai merkittävä verenvuoto/vesipää (leesionin sisäinen verenvuoto on hyväksyttävä). Hoitavan lääkärin harkinnan mukaan potilaat, joilla on kouristuskohtaus esittelyhetkellä ja jotka ovat saaneet levetirasetaamihoitoa ja jotka ovat pysyneet vakaana 48 tuntia ennen tutkimukseen rekisteröintiä
• Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä sytotoksista kemoterapiaa ja/tai immunoterapiaa tai muuta suonensisäistä standardihoitoa 2 viikon ajan ennen suunnitellun WBRT-hoidon aloittamista, oraalisilla kohdennetuilla lääkkeillä 3–7 päivää lääkärin harkinnan mukaan tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien mukaisesti (CTCAE) aste 2 tai vähemmän vakavista (CTCAE-aste 3 tai enemmän) haittatapahtumista muodostavat aiemmin saadut aineet. Muiden tutkimusaineiden osalta vähintään 4 aineen puoliintumisajan (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) on oltava kulunut ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet WBRT:tä (edellinen SRS/SRT, joka on tehty vähintään 2 viikkoa suunnitellun WBRT-hoidon alkamisesta, on hyväksyttävä). Potilaat, joille on etukäteen suunniteltu SRS/SRT/fraktioitu tehoste tai neurokirurgia WBRT:n jälkeen, eivät ole kelvollisia. nämä hoidot/toimenpiteet voidaan kuitenkin suorittaa, kun annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) arviointi on suoritettu, jos se tuntuu kliinisesti tarpeelliselta
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska M6620 (VX-970, berzosertib) deoksiribonukleiinihapon (DNA) vauriovasteen (DDR) estäjänä saattaa aiheuttaa teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Lisäksi sädehoidolla tiedetään olevan potentiaalia teratogeenisille tai abortoiville vaikutuksille. Koska äidin M6620:lla (VX-970, berzosertibi) annetussa äidin hoidossa on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan M6620:lla (VX-970, berzosertib).
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) metaboloituu ensisijaisesti sytokromi P450:n toimesta, perhe 3, alaryhmä A, polypeptidi 4 (CYP3A4); siksi samanaikaista käyttöä vahvojen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien kanssa tulee välttää. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävistä lääketieteellisistä viitteistä luettelo lääkkeistä, joiden käyttöä voidaan välttää tai minimoida. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote. Jatkuva fenytoiinin käyttö tulee joko lopettaa, jos se on kliinisesti turvallista, tai siirtyä käyttämään ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä, kuten levetirasetaamia, 8 päivän poistumisjaksolla (puoliintumisaika 18-22 tuntia, aika vakaan tilan saavuttamiseen 4-8 päivää) ennen ensimmäistä annosta M6620 (VX-970, berzosertib) (7 päivää ennen WBRT:tä).
• Potilaat, jotka tarvitsevat yli 8 mg deksametasonia päivässä WBRT-hoidon alkaessa, eivät voi osallistua tutkimukseen. Potilaat voivat kuitenkin osallistua tutkimukseen, jos on lääketieteellisesti turvallista pienentää deksametasonin päivittäistä annosta 8 mg:aan tai pienempään WBRT-hoidon aloituspäivästä. Tällaisten potilaiden deksametasonin annosta voidaan nostaa yli 8 mg:aan vuorokaudessa hoidon aikana, jos se on lääketieteellisesti välttämätöntä. Tämä lisääntynyt annoksen tarve tulee ilmoittaa tutkimuksen päätutkijalle, tohtori Mohindralle Marylandin yliopistosta.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, joka lisäisi toksisuuden riskiä tai rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista. Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, jatkuvan hallitsemattoman vakavan infektion, joka vaatii i.v. antibiootit rekisteröinnin yhteydessä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska M6620:n (VX-970, berzosertibi) kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ja koska on epävarmuutta sen mahdollisesta vaikutuksesta säteilytoksisuuteen. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Potilaat, joilla on tiedossa olevat diagnoosit, jotka liittyvät ituradan DDR-virheisiin, kuten Li Fraumenin oireyhtymään ja ataksia-telangiektasiaan, suljetaan pois tutkimuksesta, koska M6620 (VX-970, berzosertib) on DDR-estäjä.