Prueba de seguridad de M6620 (VX-970) cuando se administra con radioterapia estándar para todo el cerebro para el tratamiento de metástasis cerebrales de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas o tumores neuroendocrinos

Criterios de inclusión:

• Pacientes con un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), incluidos tumores neuroendocrinos o cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) que están siendo evaluados para WBRT paliativa (con o sin resección neuroquirúrgica o radiocirugía estereotáctica [SRS]) para radiología o las metástasis cerebrales diagnosticadas histológicamente que se supone que son del cáncer de pulmón son elegibles para este estudio de Fase I. El grupo 2 solo incluirá pacientes con NSCLC.
• Esperanza de vida de más de dos meses para permitir la finalización del tratamiento del estudio y la evaluación de la toxicidad limitante de la dosis
• Los pacientes del grupo 2 deben tener tejido tumoral archivado o fresco disponible del sitio sin craneotomía y tendrán tejido tumoral fresco disponible de la craneotomía planificada.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de M6620 (VX-970, berzosertib) en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Nota: aunque se permitirán pacientes con un estado funcional ECOG de 3 debido a déficits neurológicos que, por lo demás, son aptos para recibir terapia sistémica según las evaluaciones del médico.
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Si no hay metástasis hepáticas conocidas: bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal institucional (ULN); si se conocen metástasis hepáticas, entonces: bilirrubina total < 2,5 x LSN
• Si no hay metástasis hepáticas conocidas: aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) o alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) < 2 x LSN; si se conocen metástasis hepáticas, entonces: AST/SGOT de ALT/SGPT < 5 x LSN
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales para la edad O aclaramiento de creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima del ULN

• Resultado negativo de la prueba de embarazo en suero u orina para mujeres en edad fértil

  • Se desconocen los efectos de M6620 (VX-970, berzosertib) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que la radioterapia tiene potencial teratogénico, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de M6620 (VX-970, berzosertib).
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con 1 a 3 metástasis cerebrales, cada una < 3 cm según la resonancia magnética con contraste, con enfermedad sistémica estable y puntaje ECOG de 0 a 2, que de otro modo serían elegibles para SRS/radioterapia estereotáctica (SRT) sola, no deben participar en este estudio. a menos que se recomiende WBRT debido a razones médicas o limitaciones logísticas según lo determine el médico tratante. Los pacientes que desarrollen recurrencia después de SRS/SRT o cirugía sola y se les recomiende WBRT serán elegibles para el protocolo.
• Desplazamiento de la línea media superior a 1 cm, hernia uncal severa o hemorragia/hidrocefalia significativa (se acepta la hemorragia intralesional). Los pacientes con convulsiones en el momento de la presentación que han comenzado con levetiracetam y han estado estables durante 48 horas antes del registro en el estudio son elegibles a discreción del médico tratante.
• Pacientes que han recibido quimioterapia citotóxica sistémica y/o inmunoterapia u otra terapia estándar intravenosa durante 2 semanas antes del inicio de la RTTC planificada, para agentes orales dirigidos de 3 a 7 días a discreción del médico o pacientes que no se han recuperado de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2 o menos de eventos adversos graves (CTCAE grado 3 o más) de los agentes recibidos anteriormente. Para cualquier otro agente en investigación, deben haber transcurrido al menos 4 semividas del agente (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido WBRT anterior (SRS/SRT anterior realizado al menos 2 semanas antes del inicio planificado de WBRT es aceptable). Los pacientes planificados por adelantado para someterse a SRS/SRT/refuerzos fraccionados o neurocirugía después de WBRT no son elegibles; sin embargo, estos tratamientos/procedimientos se pueden realizar una vez que se haya completado la evaluación de la toxicidad limitante de la dosis (DLT), si se considera clínicamente necesario
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque M6620 (VX-970, berzosertib) como inhibidor de la respuesta al daño (DDR) del ácido desoxirribonucleico (ADN) puede tener efectos teratogénicos o abortivos. Además, se sabe que la radioterapia tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M6620 (VX-970, berzosertib), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con M6620 (VX-970, berzosertib).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) se metaboliza principalmente por el citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas La fenitoína en curso debe suspenderse si es clínicamente segura o cambiarse a antiepilépticos no inductores de enzimas como el levetiracetam con un período de lavado de 8 días (vida media de 18 a 22 horas, tiempo hasta el estado estacionario de 4 a 8 días) antes de la primera dosis de M6620 (VX-970, berzosertib) (7 días antes de la WBRT).
• Los pacientes que necesiten más de 8 mg de dexametasona por día al momento de comenzar la WBRT no serán elegibles para participar en el estudio. Sin embargo, los pacientes podrán ingresar al estudio si es médicamente seguro reducir la dosis diaria de dexametasona a 8 mg o menos desde el día del inicio de la WBRT. La dosis de dexametasona para dichos pacientes puede aumentarse más allá de 8 mg por día durante el curso del tratamiento si es médicamente necesario. Esta mayor necesidad de dosis debe comunicarse al investigador principal del estudio, el Dr. Mohindra de la Universidad de Maryland.
• Enfermedad intercurrente no controlada que aumentaría el riesgo de toxicidad o limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio. Esto incluye, pero no se limita a, infecciones graves no controladas en curso que requieren tratamiento i.v. antibióticos en el momento del registro, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con M6620 (VX-970, berzosertib) y las incertidumbres de cualquier impacto sobre las toxicidades de la radiación. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Los pacientes con diagnósticos conocidos asociados con defectos de DDR de la línea germinal, como el síndrome de Li Fraumeni y la ataxia telangiectasia, se excluyen del estudio porque M6620 (VX-970, berzosertib) es un inhibidor de DDR.