Testen van de veiligheid van M6620 (VX-970) bij toediening met standaard hersenbestralingstherapie voor de behandeling van hersenmetastasen van niet-kleincellige longkanker, kleincellige longkanker of neuro-endocriene tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van niet-kleincellige longkanker (NSCLC), waaronder neuro-endocriene tumoren of kleincellige longkanker (SCLC) die worden beoordeeld op palliatieve WBRT (met of zonder neurochirurgische resectie of stereotactische radiochirurgie [SRS]) voor radiologische of histologisch gediagnosticeerde hersenmetastasen, vermoedelijk afkomstig van de longkanker, komen in aanmerking voor deze Fase I studie. Groep 2 omvat alleen NSCLC-patiënten.
• Levensverwachting van meer dan twee maanden om voltooiing van de studiebehandeling en beoordeling van dosisbeperkende toxiciteit mogelijk te maken
• Groep 2-patiënten moeten gearchiveerd of vers tumorweefsel beschikbaar hebben van de niet-craniotomieplaats en zullen vers tumorweefsel beschikbaar hebben van de geplande craniotomie
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van M6620 (VX-970, berzosertib) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar zullen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Opmerking: hoewel patiënten met een ECOG-prestatiestatus van 3 als gevolg van neurologische gebreken die anderszins geschikt zijn om systemische therapie te krijgen volgens de beoordelingen van de arts, worden toegestaan
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Indien geen bekende levermetastasen: totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); indien levermetastasen bekend, dan: totaal bilirubine < 2,5 x ULN
• Indien geen bekende levermetastasen: aspartaataminotransferase (AST)/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) of alanineaminotransferase (ALT)/serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) < 2 x ULN; bij bekende levermetastasen, dan: AST/SGOT of ALT/SGPT < 5 x ULN
• Creatinine binnen normale institutionele limieten voor leeftijd OF creatinineklaring >= 45 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven ULN

• Negatief serum- of urinezwangerschapstestresultaat voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd

  • De effecten van M6620 (VX-970, berzosertib) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat bestralingstherapie teratogeen potentieel heeft, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. . Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van M6620 (VX-970, berzosertib).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met 1-3 hersenmetastasen, elk < 3 cm in tegenstelling tot MRI, met een stabiele systemische ziekte en een ECOG-score van 0-2, die anders in aanmerking zouden komen voor SRS/stereotactische radiotherapie (SRT) alleen, mogen niet worden opgenomen in dit onderzoek tenzij WBRT wordt aanbevolen vanwege medische redenen of logistieke beperkingen zoals bepaald door de behandelend arts. Patiënten die een recidief ontwikkelen na SRS/SRT of alleen een operatie en waarvoor WBRT wordt aanbevolen, komen in aanmerking voor het protocol.
• Meer dan 1 cm middellijnverschuiving, ernstige uncale hernia of significante bloeding/hydrocephalus (intra-laesiebloeding is acceptabel). Patiënten met epileptische aanvallen bij presentatie die zijn gestart met levetiracetam en die 48 uur voorafgaand aan de onderzoeksregistratie stabiel zijn geweest, komen in aanmerking naar goeddunken van de behandelend arts
• Patiënten die systemische cytotoxische chemotherapie en/of immunotherapie of andere intraveneuze standaardtherapie hebben gekregen gedurende 2 weken vóór de start van de geplande WBRT, voor orale gerichte middelen 3-7 dagen naar goeddunken van de arts of patiënten die niet zijn hersteld volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 of lager van ernstige (CTCAE graad 3 of meer) bijwerkingen van de eerder ontvangen middelen. Voor alle andere onderzoeksgeneesmiddelen moeten ten minste 4 halfwaardetijden van het middel (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) zijn verstreken voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen
• Patiënten mogen niet eerder WBRT hebben gekregen (eerdere SRS/SRT die minstens 2 weken na de geplande start van WBRT is uitgevoerd, is acceptabel). Patiënten die vooraf gepland zijn om SRS/SRT/gefractioneerde boosts of neurochirurgie te ondergaan na WBRT komen niet in aanmerking; deze behandelingen/procedures kunnen echter worden uitgevoerd zodra de beoordeling van de dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is voltooid, indien dit klinisch noodzakelijk wordt geacht
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat M6620 (VX-970, berzosertib) als een deoxyribonucleïnezuur (DNA)-schaderespons (DDR)-remmer mogelijk teratogene of abortieve effecten kan hebben. Verder is bekend dat bestralingstherapie mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met M6620 (VX-970, berzosertib), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met M6620 (VX-970, berzosertib).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4); daarom moet gelijktijdige toediening met sterke remmers of inductoren van CYP3A4 worden vermeden. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van te vermijden of tot een minimum te beperken. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct. Lopende fenytoïne moet worden stopgezet als dit klinisch veilig is, of moet worden overgeschakeld op niet-enzyminducerende anti-epileptica zoals levetiracetam met een wash-outperiode van 8 dagen (halfwaardetijd 18-22 uur, tijd tot steady-state 4-8 dagen) voorafgaand aan de eerste dosis van M6620 (VX-970, berzosertib) (7 dagen voorafgaand aan WBRT).
• Patiënten die bij aanvang van WBRT meer dan 8 mg dexamethason per dag nodig hebben, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Patiënten mogen echter wel deelnemen aan het onderzoek als het medisch veilig is om de dagelijkse dosis dexamethason te verlagen tot 8 mg of minder vanaf de dag van de start van WBRT. De dosis dexamethason voor dergelijke patiënten kan tijdens de behandeling worden verhoogd tot meer dan 8 mg per dag als dit medisch noodzakelijk is. Deze verhoogde dosisbehoefte moet worden meegedeeld aan de hoofdonderzoeker van de studie, dr. Mohindra van de Universiteit van Maryland.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte die het risico op toxiciteit zou verhogen of de naleving van de studievereisten zou beperken. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, aanhoudende ongecontroleerde ernstige infectie waarvoor i.v. antibiotica op het moment van registratie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met M6620 (VX-970, berzosertib) en de onzekerheden van de eventuele invloed daarvan op de stralingstoxiciteit. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Patiënten met bekende diagnoses die verband houden met kiembaan-DDR-defecten zoals het Li Fraumeni-syndroom en ataxie telangiëctasie, worden uitgesloten van het onderzoek omdat M6620 (VX-970, berzosertib) een DDR-remmer is.