Tester sikkerheten til M6620 (VX-970) når det gis med standard strålebehandling for hele hjernen for behandling av hjernemetastaser fra ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft eller nevroendokrine svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med en histologisk bekreftet diagnose av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), inkludert nevroendokrine svulster eller småcellet lungekreft (SCLC) som blir evaluert for palliativ WBRT (med eller uten nevrokirurgisk reseksjon eller stereotaktisk radiokirurgi [SRS]) for radiologisk eller histologisk diagnostiserte hjernemetastaser som antas å være fra lungekreft er kvalifisert for denne fase I-studien. Gruppe 2 vil kun inkludere NSCLC-pasienter.
• Forventet levetid på mer enn to måneder for å tillate fullføring av studiebehandling og vurdering av dosebegrensende toksisitet
• Gruppe 2-pasienter bør ha arkivert eller ferskt tumorvev tilgjengelig fra ikke-kraniotomistedet og vil ha friskt tumorvev tilgjengelig fra den planlagte kraniotomien
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av M6620 (VX-970, berzosertib) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

  • Merk: selv om pasienter med ECOG-ytelsesstatus på 3 på grunn av nevrologiske mangler som ellers er i stand til å motta systemisk terapi i henhold til klinikervurderinger, vil bli tillatt
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hvis ingen kjente levermetastaser: total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); hvis kjente levermetastaser, da: total bilirubin < 2,5 x ULN
• Hvis ingen kjente levermetastaser: aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) eller alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyruvic transaminase (SGPT) < 2 x ULN; hvis kjente levermetastaser, da: ASAT/SGOT av ALT/SGPT < 5 x ULN
• Kreatinin innenfor normale institusjonsgrenser for alder ELLER kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over ULN

• Negativt resultat av serum- eller uringraviditetstest for kvinner i fertil alder

  • Effekten av M6620 (VX-970, berzosertib) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi strålebehandling er kjent for å ha teratogent potensial, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer . Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av M6620 (VX-970, berzosertib).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med 1-3 hjernemetastaser, hver < 3 cm i motsetning til MR, med stabil systemisk sykdom og ECOG-score på 0-2, som ellers ville vært kvalifisert for SRS/stereotaktisk strålebehandling (SRT) alene, bør ikke delta i denne studien med mindre WBRT anbefales på grunn av medisinske årsaker eller logistiske begrensninger som bestemt av den behandlende legen. Pasienter som utvikler residiv etter SRS/SRT eller kirurgi alene og som anbefales WBRT vil være kvalifisert for protokollen.
• Større enn 1 cm midtlinjeforskyvning, alvorlig uncal herniering eller betydelig blødning/hydrocephalus (intralesjonell blødning er akseptabelt). Pasienter med anfall ved presentasjon som har blitt startet på levetiracetam og har vært stabile i 48 timer før studieregistrering er kvalifisert etter behandlende leges skjønn
• Pasienter som har mottatt systemisk cytotoksisk kjemoterapi og/eller immunterapi eller annen intravenøs standardbehandling i 2 uker før oppstart av planlagt WBRT, for orale målrettede midler 3-7 dager etter klinikerens skjønn eller pasienter som ikke har kommet seg etter vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 2 eller mindre fra alvorlige (CTCAE grad 3 eller flere) bivirkninger fra tidligere mottatte midler. For alle andre undersøkelsesmidler bør minst 4 halveringstider av midlet (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) ha gått før studiebehandlingen starter
• Pasienter må ikke ha mottatt tidligere WBRT (tidligere SRS/SRT utført minst 2 uker fra planlagt start av WBRT er akseptabelt). Pasienter som er planlagt på forhånd å gjennomgå SRS/SRT/fraksjonerte boosts eller nevrokirurgi etter WBRT er ikke kvalifisert; disse behandlingene/prosedyrene kan imidlertid utføres når vurderingen av dosebegrensende toksisitet (DLT) er fullført, hvis det føles klinisk nødvendig
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M6620 (VX-970, berzosertib) som en deoksyribonukleinsyre (DNA)-skaderespons-hemmer (DDR) kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Videre er strålebehandling kjent for å ha potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med M6620 (VX-970, berzosertib), bør amming avbrytes hvis mor behandles med M6620 (VX-970, berzosertib).
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) metaboliseres primært av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); Derfor bør samtidig administrering med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 unngås. Fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over legemidler som skal unngås eller minimeres bruk av. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt. Pågående fenytoin bør enten seponeres hvis det er klinisk trygt eller gå over til ikke-enzym-induserende antiepileptika som levetiracetam med en 8-dagers utvaskingsperiode (halveringstid 18-22 timer, tid til steady-state 4-8 dager) før første dose av M6620 (VX-970, berzosertib) (7 dager før WBRT).
• Pasienter som trenger mer enn 8 mg deksametason per dag på tidspunktet for oppstart av WBRT vil ikke være kvalifisert til å delta i studien. Pasienter vil imidlertid få adgang til studien dersom det er medisinsk trygt å redusere den daglige dosen av deksametason til 8 mg eller mindre fra dagen for oppstart av WBRT. Deksametasondosen for slike pasienter kan økes til over 8 mg per dag i løpet av behandlingen dersom det er medisinsk nødvendig. Dette økte behovet for dose bør kommuniseres til studiens hovedetterforsker, Dr Mohindra ved University of Maryland.
• Ukontrollert interkurrent sykdom som vil øke risikoen for toksisitet eller begrense overholdelse av studiekrav. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, pågående ukontrollert alvorlig infeksjon som krever i.v. antibiotika på registreringstidspunktet, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med M6620 (VX-970, berzosertib) og usikkerheten om enhver innvirkning derav på strålingstoksisitetene. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pasienter med kjente diagnoser som er assosiert med kimlinje-DDR-defekter som Li Fraumeni syndrom og ataksi telangiectasia er ekskludert fra studien da M6620 (VX-970, berzosertib) er en DDR-hemmer.