Testowanie bezpieczeństwa M6620 (VX-970) podawanego ze standardową radioterapią całego mózgu w leczeniu przerzutów do mózgu z niedrobnokomórkowego raka płuca, drobnokomórkowego raka płuca lub guzów neuroendokrynnych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), w tym guzów neuroendokrynnych lub drobnokomórkowego raka płuca (SCLC), którzy są oceniani pod kątem paliatywnej WBRT (z lub bez resekcji neurochirurgicznej lub radiochirurgii stereotaktycznej [SRS]) w celu radiologicznego lub histologicznie zdiagnozowane przerzuty do mózgu, które prawdopodobnie pochodzą z raka płuc, kwalifikują się do tego badania fazy I. Grupa 2 będzie obejmować wyłącznie pacjentów z NSCLC.
• Oczekiwana długość życia powyżej dwóch miesięcy, aby umożliwić ukończenie badanego leczenia i ocenę toksyczności ograniczającej dawkę
• Pacjenci z grupy 2 powinni mieć dostępną archiwalną lub świeżą tkankę nowotworową z miejsca bez kraniotomii oraz dostępną świeżą tkankę nowotworową z planowanej kraniotomii
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania M6620 (VX-970, berzosertib) u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Uwaga: chociaż pacjenci ze stanem sprawności ECOG równym 3 z powodu ubytków neurologicznych, którzy według oceny klinicysty są zdolni do leczenia systemowego, będą mogli
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Jeśli nie są znane przerzuty do wątroby: bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN); jeśli znane są przerzuty do wątroby, wówczas: bilirubina całkowita < 2,5 x GGN
• Jeśli nie są znane przerzuty do wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy lub aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy < 2 x GGN; jeśli znane są przerzuty do wątroby, to: AST/SGOT lub ALT/SGPT < 5 x GGN
• Kreatynina w granicach normy instytucjonalnej dla wieku LUB klirens kreatyniny >= 45 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN

• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym

  • Wpływ M6620 (VX-970, berzosertib) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że radioterapia ma potencjał teratogenny, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania M6620 (VX-970, berzosertib).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z 1-3 przerzutami do mózgu, każdy <3 cm w porównaniu z MRI, ze stabilną chorobą ogólnoustrojową i wynikiem ECOG 0-2, którzy w przeciwnym razie kwalifikowaliby się do samej SRS/radioterapii stereotaktycznej (SRT), nie powinni być włączani do tego badania chyba że WBRT jest zalecane ze względów medycznych lub ograniczeń logistycznych określonych przez lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których wystąpi nawrót po SRS/SRT lub samym zabiegu chirurgicznym i którym zalecono WBRT, będą kwalifikować się do protokołu.
• Większe niż 1 cm przesunięcie linii środkowej, ciężka przepuklina uncalna lub znaczny krwotok/wodogłowie (dopuszczalny jest krwotok śródogniskowy). Pacjenci z napadem padaczkowym w momencie zgłoszenia, u których rozpoczęto leczenie lewetyracetamem i których stan był stabilny przez 48 godzin przed rejestracją do badania, kwalifikują się według uznania lekarza prowadzącego
• Pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną i/lub immunoterapię lub inną standardową terapię dożylną przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem planowanego WBRT, w przypadku leków celowanych doustnie przez 3-7 dni według uznania klinicysty lub pacjenci, u których nie doszło do powrotu do zdrowia według wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE) stopnia 2 lub niższego od poważnych (stopień 3 lub wyższy wg CTCAE) zdarzeń niepożądanych wywołanych wcześniej otrzymanymi środkami. W przypadku innych badanych środków, przed rozpoczęciem leczenia badanego środka powinny upłynąć co najmniej 4 okresy półtrwania (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C)
• Pacjenci nie mogą być poddawani wcześniej WBRT (dopuszczalne jest wcześniejsze SRS/SRT wykonane co najmniej 2 tygodnie przed planowanym rozpoczęciem WBRT). Pacjenci planowani z góry do poddania się SRS/SRT/frakcjonowanym dawkom przypominającym lub neurochirurgii po WBRT nie kwalifikują się; jednakże te zabiegi/procedury można przeprowadzić po zakończeniu oceny toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), jeśli uznano to za konieczne klinicznie
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ M6620 (VX-970, berzosertib) jako inhibitor odpowiedzi na uszkodzenia kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) (DDR) może mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponadto wiadomo, że radioterapia ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki M6620 (VX-970, berzosertib), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona M6620 (VX-970, berzosertib).
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4); dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną w celu uzyskania listy leków, których należy unikać lub minimalizować ich stosowanie. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy. Należy przerwać przyjmowanie fenytoiny, jeśli jest to klinicznie bezpieczne, lub przejść na leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów, takie jak lewetyracetam, z 8-dniowym okresem wypłukiwania (okres półtrwania 18-22 godzin, czas do stanu stacjonarnego 4-8 dni) przed podaniem pierwszej dawki M6620 (VX-970, berzosertib) (7 dni przed WBRT).
• Pacjenci potrzebujący więcej niż 8 mg deksametazonu na dobę w momencie rozpoczęcia WBRT nie będą kwalifikowani do udziału w badaniu. Jednak pacjenci zostaną dopuszczeni do badania, jeśli zmniejszenie dziennej dawki deksametazonu do 8 mg lub mniej od dnia rozpoczęcia WBRT jest medycznie bezpieczne. Dawkę deksametazonu u takich pacjentów można zwiększyć w trakcie leczenia do ponad 8 mg na dobę, jeśli jest to konieczne ze względów medycznych. O tym zwiększonym zapotrzebowaniu na dawkę należy poinformować głównego badacza badania, dr Mohindrę z University of Maryland.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, która zwiększa ryzyko toksyczności lub ogranicza zgodność z wymogami badania. Obejmuje to między innymi trwającą niekontrolowaną poważną infekcję wymagającą i.v. antybiotyki w momencie rejestracji lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z M6620 (VX-970, berzosertib) i niepewność co do jego wpływu na toksyczność promieniowania. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci ze znanymi rozpoznaniami związanymi z defektami linii zarodkowej DDR, takimi jak zespół Li-Fraumeniego i ataksja teleangiektazja, są wykluczeni z badania, ponieważ M6620 (VX-970, berzosertib) jest inhibitorem DDR.