Test de l'innocuité du M6620 (VX-970) lorsqu'il est administré avec une radiothérapie standard du cerveau entier pour le traitement des métastases cérébrales du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer du poumon à petites cellules ou des tumeurs neuroendocrines

Critère d'intégration:

• Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), y compris les tumeurs neuroendocrines ou le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) qui sont évalués pour une RTCE palliative (avec ou sans résection neurochirurgicale ou radiochirurgie stéréotaxique [SRS]) pour radiologie ou des métastases cérébrales histologiquement diagnostiquées présumées provenir du cancer du poumon sont éligibles pour cette étude de phase I. Le groupe 2 ne comprendra que les patients NSCLC.
• Espérance de vie supérieure à deux mois pour permettre l'achèvement du traitement à l'étude et l'évaluation de la toxicité limitant la dose
• Les patients du groupe 2 doivent avoir des tissus tumoraux archivés ou frais disponibles sur le site de non-craniotomie et auront des tissus tumoraux frais disponibles à partir de la craniotomie prévue
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du M6620 (VX-970, berzosertib) chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Remarque : bien que les patients avec un statut de performance ECOG de 3 en raison de déficits neurologiques qui sont par ailleurs aptes à recevoir un traitement systémique selon les évaluations du clinicien seront autorisés
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Si aucune métastase hépatique connue : bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; si métastases hépatiques connues, alors : bilirubine totale < 2,5 x LSN
• S'il n'y a pas de métastases hépatiques connues : aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) ou alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) < 2 x LSN ; si métastases hépatiques connues, alors : AST/SGOT ou ALT/SGPT < 5 x LSN
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales pour l'âge OU clairance de la créatinine >= 45 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la LSN

• Résultat négatif du test de grossesse sérique ou urinaire pour les femmes en âge de procréer

  • Les effets du M6620 (VX-970, berzosertib) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que la radiothérapie est connue pour avoir un potentiel tératogène, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. . Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du M6620 (VX-970, berzosertib).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant 1 à 3 métastases cérébrales, chacune < 3 cm par IRM de contraste, avec une maladie systémique stable et un score ECOG de 0 à 2, qui seraient autrement éligibles à la radiothérapie SRS/stéréotaxique (SRT) seule ne doivent pas être inclus dans cette étude à moins que la WBRT ne soit recommandée pour des raisons médicales ou des limitations logistiques telles que déterminées par le médecin traitant. Les patients qui développent une récidive post-SRS/SRT ou chirurgie seule et qui sont recommandés WBRT seront éligibles pour le protocole.
• Déplacement de la ligne médiane supérieur à 1 cm, hernie uncal sévère ou hémorragie/hydrocéphalie importante (une hémorragie intra-lésionnelle est acceptable). Les patients présentant des convulsions lors de la présentation qui ont commencé le lévétiracétam et qui ont été stables pendant 48 heures avant l'inscription à l'étude sont éligibles à la discrétion du médecin traitant
• Patients ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique et/ou une immunothérapie ou un autre traitement standard par voie intraveineuse pendant 2 semaines avant le début de la RTCE planifiée, pour les agents oraux ciblés 3 à 7 jours à la discrétion du clinicien ou les patients qui n'ont pas récupéré aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2 ou moins d'événements indésirables graves (CTCAE de grade 3 ou plus) des agents précédemment reçus. Pour tout autre agent expérimental, au moins 4 demi-vies de l'agent (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) doivent s'être écoulées avant le début du traitement à l'étude
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de WBRT préalable (une précédente SRS/SRT effectuée au moins 2 semaines après le début prévu de la WBRT est acceptable). Les patients prévus au départ pour subir des rappels SRS/SRT/fractionnés ou une neurochirurgie après WBRT ne sont pas éligibles ; cependant, ces traitements/procédures peuvent être effectués une fois l'évaluation de la toxicité limitant la dose (DLT) terminée, si cela est jugé cliniquement nécessaire
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M6620 (VX-970, berzosertib) en tant qu'inhibiteur de la réponse aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (ADN) (DDR) peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. De plus, la radiothérapie est connue pour avoir un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le M6620 (VX-970, berzosertib), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le M6620 (VX-970, berzosertib).
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) est principalement métabolisé par le cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) ; par conséquent, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour obtenir une liste des médicaments à éviter ou à minimiser. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes. La phénytoïne en cours doit être soit interrompue si elle est cliniquement sûre, soit remplacée par des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques comme le lévétiracétam avec une période de sevrage de 8 jours (demi-vie de 18 à 22 heures, temps d'équilibre de 4 à 8 jours) avant la première dose de M6620 (VX-970, berzosertib) (7 jours avant WBRT).
• Les patients nécessitant plus de 8 mg de dexaméthasone par jour au moment du début de la RTCE ne seront pas éligibles pour participer à l'étude. Cependant, les patients seront autorisés à entrer dans l'étude s'il est médicalement sûr de réduire la dose quotidienne de dexaméthasone à 8 mg ou moins à partir du jour du début de la WBRT. La dose de dexaméthasone pour ces patients peut être augmentée au-delà de 8 mg par jour au cours du traitement si cela est médicalement nécessaire. Ce besoin accru de dose doit être communiqué au chercheur principal de l'étude, le Dr Mohindra de l'Université du Maryland.
• Maladie intercurrente non contrôlée qui augmenterait le risque de toxicité ou limiterait la conformité aux exigences de l'étude. Cela inclut, mais sans s'y limiter, une infection grave incontrôlée en cours nécessitant une injection intraveineuse. antibiotiques au moment de l'inscription, ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le M6620 (VX-970, berzosertib) et des incertitudes quant à tout impact de celui-ci sur la toxicité des rayonnements. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les patients avec des diagnostics connus associés à des défauts de DDR germinaux tels que le syndrome de Li Fraumeni et l'ataxie télangiectasie sont exclus de l'étude car le M6620 (VX-970, berzosertib) est un inhibiteur de DDR.