Testare la sicurezza di M6620 (VX-970) quando somministrato con la radioterapia standard dell'intero cervello per il trattamento delle metastasi cerebrali da carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma polmonare a piccole cellule o tumori neuroendocrini

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), inclusi tumori neuroendocrini o carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) che sono in corso di valutazione per WBRT palliativo (con o senza resezione neurochirurgica o radiochirurgia stereotassica [SRS]) per esame radiologico o metastasi cerebrali istologicamente diagnosticate che si presume provengano dal cancro del polmone sono eleggibili per questo studio di Fase I. Il gruppo 2 includerà solo i pazienti con NSCLC.
• Aspettativa di vita superiore a due mesi per consentire il completamento del trattamento in studio e la valutazione della tossicità dose-limitante
• I pazienti del gruppo 2 devono avere tessuto tumorale archiviato o fresco disponibile dal sito non craniotomico e avranno tessuto tumorale fresco disponibile dalla craniotomia pianificata
• Età >= 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di M6620 (VX-970, berzosertib) in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Nota: anche se i pazienti con performance status ECOG di 3 a causa di deficit neurologici che sono altrimenti idonei a ricevere la terapia sistemica saranno ammessi secondo le valutazioni del medico
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Se non sono note metastasi epatiche: bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN); se metastasi epatiche note, allora: bilirubina totale < 2,5 x ULN
• In assenza di metastasi epatiche note: aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) o alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) < 2 x ULN; se metastasi epatiche note, allora: AST/SGOT di ALT/SGPT < 5 x ULN
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali per età OPPURE clearance della creatinina >= 45 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a ULN

• Risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina per le donne in età fertile

  • Gli effetti di M6620 (VX-970, berzosertib) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché è noto che la radioterapia ha un potenziale teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di M6620 (VX-970, berzosertib).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti con 1-3 metastasi cerebrali, ciascuna < 3 cm mediante MRI con contrasto, con malattia sistemica stabile e punteggio ECOG di 0-2, che sarebbero altrimenti idonei per la sola SRS/radioterapia stereotassica (SRT) non devono essere arruolati in questo studio a meno che la WBRT non sia raccomandata per motivi medici o limitazioni logistiche, come stabilito dal medico curante. I pazienti che sviluppano recidiva post-SRS/SRT o chirurgia da soli e sono raccomandati WBRT saranno idonei per il protocollo.
• Spostamento della linea mediana superiore a 1 cm, grave ernia uncale o significativa emorragia/idrocefalo (l'emorragia intralesionale è accettabile). I pazienti con convulsioni alla presentazione che hanno iniziato il trattamento con levetiracetam e sono rimasti stabili per 48 ore prima della registrazione allo studio sono idonei a discrezione del medico curante
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia citotossica sistemica e/o immunoterapia o altra terapia standard per via endovenosa per 2 settimane prima dell'inizio della WBRT pianificata, per agenti mirati orali 3-7 giorni a discrezione del medico o pazienti che non hanno recuperato secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) di grado 2 o inferiore da eventi avversi gravi (CTCAE di grado 3 o superiore) derivanti dagli agenti precedentemente ricevuti. Per tutti gli altri agenti sperimentali, devono essere trascorse almeno 4 emivite dell'agente (6 settimane per le nitrosouree o la mitomicina C) prima di iniziare il trattamento in studio
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente WBRT (una precedente SRS/SRT eseguita almeno 2 settimane dall'inizio pianificato della WBRT è accettabile). I pazienti pianificati in anticipo per sottoporsi a SRS/SRT/potenziamenti frazionati o neurochirurgia dopo WBRT non sono idonei; tuttavia, questi trattamenti/procedure possono essere eseguiti una volta completata la valutazione della tossicità limitante la dose (DLT), se ritenuto clinicamente necessario
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M6620 (VX-970, berzosertib) come inibitore della risposta al danno dell'acido deossiribonucleico (DNA) (DDR) può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Inoltre, è noto che la radioterapia può avere effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M6620 (VX-970, berzosertib), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M6620 (VX-970, berzosertib).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) è metabolizzato principalmente dal citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori o induttori del CYP3A4 deve essere evitata. Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico. La fenitoina in corso deve essere interrotta se clinicamente sicura o passata ad antiepilettici non induttori enzimatici come il levetiracetam con un periodo di washout di 8 giorni (emivita 18-22 ore, tempo allo stato stazionario 4-8 giorni) prima della prima dose di M6620 (VX-970, berzosertib) (7 giorni prima del WBRT).
• I pazienti che necessitano di più di 8 mg di desametasone al giorno al momento dell'inizio del WBRT non saranno idonei a partecipare allo studio. Tuttavia, ai pazienti sarà consentito l'ingresso nello studio se è clinicamente sicuro ridurre la dose giornaliera di desametasone a 8 mg o meno dal giorno dell'inizio della WBRT. La dose di desametasone per tali pazienti può essere aumentata oltre gli 8 mg al giorno durante il corso del trattamento, se necessario dal punto di vista medico. Questa maggiore necessità di dose dovrebbe essere comunicata al ricercatore principale dello studio, il dottor Mohindra dell'Università del Maryland.
• Malattia intercorrente incontrollata che aumenterebbe il rischio di tossicità o limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio. Ciò include ma non è limitato a, infezione grave incontrollata in corso che richiede i.v. antibiotici al momento della registrazione o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con M6620 (VX-970, berzosertib) e delle incertezze di un eventuale impatto sulla tossicità da radiazioni. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• I pazienti con diagnosi note associate a difetti germinali della DDR come la sindrome di Li Fraumeni e l'atassia teleangectasia sono esclusi dallo studio poiché M6620 (VX-970, berzosertib) è un inibitore della DDR.