Testen der Sicherheit von M6620 (VX-970) bei Verabreichung mit einer Standard-Ganzhirn-Strahlentherapie zur Behandlung von Hirnmetastasen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs oder neuroendokrinen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), einschließlich neuroendokriner Tumore oder kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), die für eine palliative WBRT (mit oder ohne neurochirurgische Resektion oder stereotaktische Radiochirurgie [SRS]) radiologisch untersucht werden oder histologisch diagnostizierte Hirnmetastasen, von denen angenommen wird, dass sie von Lungenkrebs stammen, sind für diese Phase-I-Studie geeignet. Gruppe 2 umfasst nur NSCLC-Patienten.
• Lebenserwartung von mehr als zwei Monaten, um den Abschluss der Studienbehandlung und die Bewertung der dosislimitierenden Toxizität zu ermöglichen
• Patienten der Gruppe 2 sollten archiviertes oder frisches Tumorgewebe von der Nicht-Kraniotomie-Stelle haben und frisches Tumorgewebe von der geplanten Kraniotomie haben
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von M6620 (VX-970, Berzosertib) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)

  • Hinweis: Obwohl Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 3 aufgrund neurologischer Defizite, die ansonsten für eine systemische Therapie nach ärztlicher Beurteilung geeignet sind, zugelassen werden
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Wenn keine Lebermetastasen bekannt sind: Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN); bei bekannten Lebermetastasen, dann: Gesamtbilirubin < 2,5 x ULN
• Wenn keine Lebermetastasen bekannt sind: Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) oder Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 2 x ULN; bei bekannten Lebermetastasen dann: AST/SGOT oder ALT/SGPT < 5 x ULN
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Altersgrenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über ULN

• Negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis für Frauen im gebärfähigen Alter

  • Die Auswirkungen von M6620 (VX-970, Berzosertib) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und aufgrund des bekannten teratogenen Potenzials der Strahlentherapie müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von M6620 (VX-970, Berzosertib) eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit 1–3 Hirnmetastasen, jeweils < 3 cm im MRT-Kontrast, mit stabiler systemischer Erkrankung und einem ECOG-Score von 0–2, die ansonsten für eine SRS/stereotaktische Strahlentherapie (SRT) allein in Frage kämen, sollten nicht in diese Studie aufgenommen werden es sei denn, die WBRT wird aufgrund medizinischer Gründe oder logistischer Einschränkungen nach Feststellung des behandelnden Arztes empfohlen. Patienten, die nach SRS/SRT oder alleiniger Operation ein Rezidiv entwickeln und denen eine WBRT empfohlen wird, kommen für das Protokoll infrage.
• Mehr als 1 cm Verschiebung der Mittellinie, schwere unkalale Herniation oder signifikante Blutung/Hydrozephalus (intraläsionale Blutung ist akzeptabel). Patienten mit Krampfanfällen bei Vorstellung, die mit Levetiracetam begonnen haben und 48 Stunden vor Studienregistrierung stabil waren, sind nach Ermessen des behandelnden Arztes geeignet
• Patienten, die eine systemische zytotoxische Chemotherapie und/oder Immuntherapie oder eine andere intravenöse Standardtherapie für 2 Wochen vor Beginn einer geplanten WBRT erhalten haben, für orale zielgerichtete Wirkstoffe 3-7 Tage nach Ermessen des Arztes oder Patienten, die sich nicht von den Common Terminology Criteria for Adverse Events erholt haben (CTCAE-Grad 2 oder weniger) von schwerwiegenden (CTCAE-Grad 3 oder höher) unerwünschten Ereignissen der zuvor erhaltenen Wirkstoffe. Bei allen anderen Prüfsubstanzen sollten vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Halbwertszeiten der Substanz (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) verstrichen sein
• Die Patienten dürfen keine vorherige WBRT erhalten haben (eine frühere SRS/SRT, die mindestens 2 Wochen vor dem geplanten Beginn der WBRT durchgeführt wurde, ist akzeptabel). Patienten, bei denen im Voraus geplant wurde, dass sie sich einer SRS/SRT/fraktionierten Auffrischung oder einer Neurochirurgie nach einer WBRT unterziehen, sind nicht teilnahmeberechtigt; Diese Behandlungen/Verfahren können jedoch durchgeführt werden, sobald die Bewertung der dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) abgeschlossen ist, wenn dies klinisch notwendig erscheint
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M6620 (VX-970, Berzosertib) als Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Damage Response (DDR)-Hemmer das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Ferner ist bekannt, dass die Strahlentherapie das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit M6620 (VX-970, Berzosertib) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit M6620 (VX-970, Berzosertib) behandelt wird.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie M6620 (VX-970, Berzosertib) zurückzuführen sind.
• M6620 (VX-970, Berzosertib) wird hauptsächlich durch Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) metabolisiert; daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 vermieden werden. Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt. Eine laufende Behandlung mit Phenytoin sollte entweder abgesetzt werden, wenn dies klinisch unbedenklich ist, oder auf nicht-enzyminduzierende Antiepileptika wie Levetiracetam mit einer 8-tägigen Auswaschphase (Halbwertszeit 18–22 Stunden, Zeit bis zum Steady-State 4–8 Tage) vor der ersten Dosis umgestellt werden von M6620 (VX-970, Berzosertib) (7 Tage vor WBRT).
• Patienten, die zum Zeitpunkt des Beginns der WBRT mehr als 8 mg Dexamethason pro Tag benötigen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Patienten werden jedoch zur Teilnahme an der Studie zugelassen, wenn es medizinisch unbedenklich ist, die tägliche Dosis von Dexamethason ab dem Tag des Beginns der WBRT auf 8 mg oder weniger zu reduzieren. Die Dexamethason-Dosis kann bei solchen Patienten im Laufe der Behandlung auf über 8 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies medizinisch erforderlich ist. Dieser erhöhte Dosisbedarf sollte dem Hauptprüfarzt der Studie, Dr. Mohindra von der University of Maryland, mitgeteilt werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die das Toxizitätsrisiko erhöhen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde. Dazu gehören unter anderem andauernde unkontrollierte schwere Infektionen, die eine i.v. Antibiotika zum Zeitpunkt der Anmeldung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit M6620 (VX-970, Berzosertib) und der Ungewissheit jeglicher Auswirkungen auf die Strahlentoxizität nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Patienten mit bekannten Diagnosen, die mit Keimbahn-DDR-Defekten wie dem Li-Fraumeni-Syndrom und Ataxia Teleangiektasie assoziiert sind, werden von der Studie ausgeschlossen, da M6620 (VX-970, Berzosertib) ein DDR-Inhibitor ist.