Test af sikkerheden ved M6620 (VX-970) når det gives med standard strålebehandling af hele hjernen til behandling af hjernemetastaser fra ikke-småcellet lungekræft, småcellet lungekræft eller neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter med en histologisk bekræftet diagnose af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), herunder neuroendokrine tumorer eller småcellet lungecancer (SCLC), som evalueres for palliativ WBRT (med eller uden neurokirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi [SRS]) for radiologisk eller histologisk diagnosticerede hjernemetastaser, der formodes at være fra lungekræften, er berettiget til dette fase I-studie. Gruppe 2 vil kun omfatte NSCLC-patienter.
• Forventet levetid på mere end to måneder for at muliggøre afslutning af undersøgelsesbehandling og vurdering af dosisbegrænsende toksicitet
• Gruppe 2-patienter skal have arkiveret eller frisk tumorvæv tilgængeligt fra ikke-kraniotomistedet og vil have frisk tumorvæv tilgængeligt fra den planlagte kraniotomi
• Alder >= 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​M6620 (VX-970, berzosertib) til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

  • Bemærk: selvom patienter med ECOG præstationsstatus på 3 på grund af neurologiske mangler, som ellers er egnede til at modtage systemisk terapi i henhold til klinikers vurderinger, vil blive tilladt
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hvis ingen kendte levermetastaser: total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); hvis kendte levermetastaser, så: total bilirubin < 2,5 x ULN
• Hvis ingen kendte levermetastaser: aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) eller alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) < 2 x ULN; hvis kendte levermetastaser, så: ASAT/SGOT af ALT/SGPT < 5 x ULN
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser for alder ELLER kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over ULN

• Negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder

  • Virkningerne af M6620 (VX-970, berzosertib) på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund, og fordi strålebehandling er kendt for at have teratogent potentiale, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af M6620 (VX-970, berzosertib) administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med 1-3 hjernemetastaser, hver < 3 cm derimod MRI, med stabil systemisk sygdom og ECOG-score på 0-2, som ellers ville være berettiget til SRS/stereotaktisk strålebehandling (SRT) alene, bør ikke inkluderes i denne undersøgelse medmindre WBRT anbefales på grund af medicinske årsager eller logistiske begrænsninger som bestemt af den behandlende læge. Patienter, der udvikler recidiv efter SRS/SRT eller kirurgi alene, og som anbefales WBRT, vil være berettiget til protokollen.
• Større end 1 cm midtlinjeforskydning, alvorlig uncal herniation eller betydelig blødning/hydrocephalus (intralæsionel blødning er acceptabel). Patienter med anfald ved præsentationen, som er startet på levetiracetam og har været stabile i 48 timer før undersøgelsesregistrering, er kvalificerede efter den behandlende læges skøn
• Patienter, der har modtaget systemisk cytotoksisk kemoterapi og/eller immunterapi eller anden intravenøs standardbehandling i 2 uger før påbegyndelse af planlagt WBRT, for orale målrettede midler 3-7 dage efter klinikerens skøn, eller patienter, der ikke er kommet sig efter almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 2 eller mindre fra alvorlige (CTCAE grad 3 eller flere) bivirkninger fra de tidligere modtagne midler. For alle andre forsøgsmidler bør der være gået mindst 4 halveringstider af midlet (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C) før start af undersøgelsesbehandling
• Patienter må ikke have modtaget tidligere WBRT (tidligere SRS/SRT udført mindst 2 uger fra den planlagte start af WBRT er acceptabelt). Patienter, der på forhånd er planlagt til at gennemgå SRS/SRT/fraktionerede boosts eller neurokirurgi efter WBRT, er ikke kvalificerede; disse behandlinger/procedurer kan dog udføres, når vurderingen af ​​dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er afsluttet, hvis det føles klinisk nødvendigt
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M6620 (VX-970, berzosertib) som en deoxyribonukleinsyre (DNA)-skaderespons-hæmmer (DDR) kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Endvidere vides strålebehandling at have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med M6620 (VX-970, berzosertib), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med M6620 (VX-970, berzosertib).
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) metaboliseres primært af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); derfor bør samtidig administration med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 undgås. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt. Igangværende phenytoin bør enten seponeres, hvis det er klinisk sikkert, eller overgå til ikke-enzym-inducerende antiepileptika som levetiracetam med en 8-dages udvaskningsperiode (halveringstid 18-22 timer, tid til steady-state 4-8 dage) før første dosis af M6620 (VX-970, berzosertib) (7 dage før WBRT).
• Patienter, der har behov for mere end 8 mg dexamethason dagligt på tidspunktet for start af WBRT, vil ikke være berettiget til at deltage i undersøgelsen. Patienter vil dog få adgang til undersøgelsen, hvis det er medicinsk sikkert at reducere den daglige dosis af dexamethason til 8 mg eller mindre fra dagen for starten af ​​WBRT. Dexamethason-dosis for sådanne patienter kan øges ud over 8 mg dagligt i løbet af behandlingsforløbet, hvis det er medicinsk nødvendigt. Dette øgede behov for dosis bør meddeles til undersøgelsens hovedforsker, Dr. Mohindra ved University of Maryland.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville øge risikoen for toksicitet eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, igangværende ukontrolleret alvorlig infektion, der kræver i.v. antibiotika på registreringstidspunktet eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med M6620 (VX-970, berzosertib) og usikkerheden om enhver indvirkning deraf på strålingstoksicitet. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Patienter med kendte diagnoser, der er forbundet med kimlinje-DDR-defekter, såsom Li Fraumeni-syndrom og ataksi telangiectasia, er udelukket fra undersøgelsen, da M6620 (VX-970, berzosertib) er en DDR-hæmmer.