Testando a segurança do M6620 (VX-970) quando administrado com radioterapia cerebral total padrão para o tratamento de metástases cerebrais de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas ou tumores neuroendócrinos

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), incluindo tumores neuroendócrinos ou câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) que estão sendo avaliados para WBRT paliativo (com ou sem ressecção neurocirúrgica ou radiocirurgia estereotáxica [SRS]) para radiologicamente ou metástases cerebrais diagnosticadas histologicamente presumivelmente de câncer de pulmão são elegíveis para este estudo de Fase I. O Grupo 2 incluirá apenas pacientes com NSCLC.
• Expectativa de vida superior a dois meses para permitir a conclusão do tratamento do estudo e avaliação da toxicidade limitante da dose
• Os pacientes do grupo 2 devem ter tecido tumoral fresco ou arquivado disponível no local sem craniotomia e terão tecido tumoral fresco disponível na craniotomia planejada
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de M6620 (VX-970, berzosertibe) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.

• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Nota: embora os pacientes com status de desempenho ECOG de 3 devido a déficits neurológicos que sejam aptos para receber terapia sistêmica por avaliações clínicas sejam permitidos
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Se não houver metástases hepáticas conhecidas: bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN); se metástases hepáticas conhecidas, então: bilirrubina total < 2,5 x LSN
• Se não houver metástases hepáticas conhecidas: aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) ou alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) < 2 x LSN; se metástases hepáticas conhecidas, então: AST/SGOT de ALT/SGPT < 5 x LSN
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais para a idade OU depuração de creatinina >= 45 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN

• Resultado negativo do teste de gravidez de soro ou urina para mulheres com potencial para engravidar

  • Os efeitos de M6620 (VX-970, berzosertib) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a terapia de radiação é conhecida por ter potencial teratogênico, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo . Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de M6620 (VX-970, berzosertib).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com 1-3 metástases cerebrais, cada < 3 cm por ressonância magnética de contraste, com doença sistêmica estável e pontuação ECOG de 0-2, que de outra forma seriam elegíveis para SRS/radioterapia estereotáxica (SRT) isoladamente não devem ser incluídos neste estudo a menos que WBRT seja recomendado devido a quaisquer razões médicas ou limitações logísticas conforme determinado pelo médico assistente. Os pacientes que desenvolverem recorrência pós-SRS/SRT ou apenas cirurgia e forem recomendados WBRT serão elegíveis para o protocolo.
• Desvio maior que 1 cm na linha média, hérnia uncal grave ou hemorragia/hidrocefalia significativa (hemorragia intralesional é aceitável). Pacientes com convulsão na apresentação que iniciaram levetiracetam e permaneceram estáveis ​​por 48 horas antes do registro no estudo são elegíveis a critério do médico assistente
• Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica sistêmica e/ou imunoterapia ou outra terapia padrão intravenosa por 2 semanas antes do início do WBRT planejado, para agentes orais direcionados 3-7 dias a critério do médico ou pacientes que não se recuperaram de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 ou menos de eventos adversos graves (CTCAE grau 3 ou mais) dos agentes recebidos anteriormente. Para quaisquer outros agentes em investigação, pelo menos 4 meias-vidas do agente (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) devem ter decorrido antes do início do tratamento do estudo
• Os pacientes não devem ter recebido WBRT anterior (SRS/SRT anterior feito pelo menos 2 semanas após o início planejado do WBRT é aceitável). Pacientes planejados antecipadamente para serem submetidos a SRS/SRT/reforços fracionados ou neurocirurgia após WBRT não são elegíveis; no entanto, esses tratamentos/procedimentos podem ser realizados assim que a avaliação da toxicidade limitante da dose (DLT) for concluída, se for clinicamente necessário
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o M6620 (VX-970, berzosertib) como um inibidor da resposta ao dano (DDR) do ácido desoxirribonucleico (DNA) pode ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Além disso, sabe-se que a radioterapia tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M6620 (VX-970, berzosertib), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M6620 (VX-970, berzosertib).
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a M6620 (VX-970, berzosertib).
• M6620 (VX-970, berzosertib) é metabolizado principalmente pelo citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4); portanto, a administração concomitante com fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 deve ser evitada. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência para obter uma lista de medicamentos a serem evitados ou minimizados. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas. A fenitoína em uso deve ser descontinuada se clinicamente segura ou transferida para antiepilépticos não indutores enzimáticos como levetiracetam com um período de washout de 8 dias (meia-vida 18-22 horas, tempo para estado estacionário 4-8 dias) antes da primeira dose de M6620 (VX-970, berzosertib) (7 dias antes do WBRT).
• Os pacientes que necessitam de mais de 8 mg de dexametasona por dia no momento do início do WBRT não serão elegíveis para participar do estudo. No entanto, os pacientes poderão entrar no estudo se for clinicamente seguro reduzir a dose diária de dexametasona para 8 mg ou menos a partir do dia do início do WBRT. A dose de dexametasona para esses pacientes pode ser aumentada para mais de 8 mg por dia durante o tratamento, se clinicamente necessário. Essa necessidade aumentada de dose deve ser comunicada ao investigador principal do estudo, Dr. Mohindra, da Universidade de Maryland.
• Doença intercorrente não controlada que aumentaria o risco de toxicidade ou limitaria a conformidade com os requisitos do estudo. Isso inclui, mas não está limitado a, infecção grave descontrolada em andamento que requer administração i.v. antibióticos no momento do registro, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com M6620 (VX-970, berzosertib) e as incertezas de qualquer impacto disso nas toxicidades da radiação. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Pacientes com diagnósticos conhecidos que estão associados a defeitos DDR da linha germinativa, como síndrome de Li Fraumeni e ataxia telangiectasia, são excluídos do estudo, pois M6620 (VX-970, berzosertib) é um inibidor de DDR.